Samenhang HbA1c-verlaging en cardiovasculaire uitkomsten

In de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers, GLP1-agonisten en SGLT2-remmers hangt de mate van HbA1c-verlaging ten opzichte van placebo samen met de reductie van cardiovasculaire uitkomsten. Dat concluderen Giugliano et al. in een verkennende studie naar aanleiding van een meta-analyse van de 12 grote cardiovasculaire veiligheidsstudies naar nieuwe bloedglucoseverlagende middelen.

Resultaten

De onderzoekers bekeken de resultaten van de 12 cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers, GLP1-agonisten en SGLT2-remmers. In veel van deze studies was er aan het einde van de follow-up een verschil in HbA1c-verlaging tussen de groep met het bloedglucoseverlagende middel en placebo. De onderzoekers bekeken of het verschil in HbA1c-verlaging samenhing met de uitkomsten op de primaire cardiovasculaire uitkomstmaat: een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte (en in sommige gevallen ziekenhuisopnames voor instabiele angina pectoris).

Op basis van alle studies was het risico op de primaire uitkomstmaat met het bloedglucoseverlagende middel 8% lager dan bij placebo (HR=0,92; 95%BI=0,87 tot 0,96). De onderzoekers stratificeerden de resultaten van de studies op basis van verschil in HbA1c-verlaging. Dit verschil bleek significant samen te hangen met het risico op cardiovasculaire uitkomsten:

• Verschil in HbA1c-verlaging ten opzichte van placebo < 3,3 mmol/mol: geen verschil in cardiovasculaire uitkomsten (SAVOR-TIMI 53-studie naar saxagliptine, ELIXA-studie naar alogliptine en TECOS-studie naar sitagliptine).
• Verschil in HbA1c-verlaging ten opzichte van placebo ≥ 3,3 mmol/mol en < 5,5 mmol/mol: reductie van de HR met 10% (EMPA-REG OUTCOME-studie naar empagliflozine, EXAMINE-studie naar lixisenatide, CARMELINA-studie naar linagliptine, LEADER-studie naar liraglutide, Harmony Outcomes-studie naar albiglutide en DECLARE-TIMI 53-studie naar dapagliflozine). 
• Verschil in HbA1c-verlaging ten opzichte van placebo ≥ 5,5 mmol/mol: reductie van de HR met 13% (CANVAS-studie naar canagliflozine, EXSCEL-studie naar exenatide met vertraagde afgifte en SUSTAIN-6-studie naar semaglutide).

Conclusie

De auteurs geven aan dat het verschil in HbA1c-verlaging in de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar de nieuwe bloedglucoseverlagende middelen mogelijk een belangrijkere rol speelt in de reductie van cardiovasculaire uitkomsten dan eerder gedacht. De cardiovasculaire studies hebben gestreefd naar gelijke HbA1c-verlaging in de groepen met bloedglucoseverlagende middel en placebo (door middel van de mogelijkheid tot geprotocolleerde ‘rescue medicatie’ te bieden bij een te hoog HbA1c). Uit deze verkennende analyse blijkt dat de studies die daar het beste in geslaagd zijn, geen effect laten zien op cardiovasculaire uitkomsten.

Belang voor de praktijk

Een deel van de cardiovasculaire veiligheidsstudies naar DPP4-remmers, GLP1-agonisten en SGLT2-remmers heeft superieure cardiovasculaire effecten aangetoond ten opzichte van placebo. In sommige studies is er aan het einde van de studieperiode een verschil in HbA1c tussen de groep met het bloedglucoseverlagend middel en placebo. Dat roept de vraag op of het gemeten gunstige cardiovasculaire effect het gevolg was van het middel of van de intensievere verlaging van de bloedglucosespiegel. Deze meta-analyse toont aan dat de mate van HbA1c-verlaging samenhangt met de cardiovasculaire uitkomsten, waarbij de studies met gelijke HbA1c-waarden geen cardiovasculaire voordelen aantonen. Omdat het een verkennende studie betreft, kunnen er echter geen definitieve conclusies getrokken worden over de rol van het verschil in HbA1c in de uitkomsten van de cardiovasculaire studies. Wel nodigt het uit tot meer onderzoek en een kritische beschouwing van de rol van HbA1c-verschillen in de klinische studies.

Belangenverstrengeling

Diverse auteurs hebben financiële banden met diverse bedrijven, waaronder van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen.

Bron

Giugliano D et al. Cardiovascular outcome trials and major cardiovascular events: does glucose matter? A systematic review with meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2019 Apr 6.