Fremanezumab (Ajovy®)

Fremanezumab is geregistreerd als profylactische behandeling voor volwassen patiënten met ten minste 4 dagen met migraine per maand (SmPC, 2023).

De preventieve behandeling bij patiënten met migraine richt zich op het verminderen van de aanvalsfrequentie, maar ook andere doelen zijn mogelijk (bijvoorbeeld minder werkverzuim). De NHG-Standaard Hoofdpijn (2021) adviseert met de patiënt te bespreken welk doel de patiënt met de behandeling zou willen behalen (NHG, 2021).

De effectiviteit van fremanezumab is in klinische studies vergeleken met placebo en niet met andere profylactische medicatie.

Wat is het effect op het aantal dagen met migraine per maand?

Fremanezumab vermindert het aantal dagen met migraine ten opzichte van placebo bij patiënten met chronische en episodische migraine. Bij chronische migraine wordt een afname in aantal migrainedagen per maand van meer dan 30% of met meer dan 1 dag gezien als klinisch relevant (Dodick, 2015). Voor studies bij patiënten met episodische migraine is niet vastgesteld wanneer een verschil tussen de interventie- en de placebogroep als klinisch relevant beschouwd mag worden (Dodick, 2018).

• Chronische migraine: bij de start van de studie hadden patiënten gemiddeld 16,2 dagen met migraine per maand. Patiënten kregen maandelijks 225 mg fremanezumab gedurende 12 weken of eenmalig 675 mg (kwartaalgroep) of placebo. Het aantal dagen met migraine nam af met respectievelijk 5,0, 4,9 en 3,2 dagen. Bij patiënten met fremanezumab 225 mg/maand had 41% van de patiënten meer dan 50% afname in het gemiddelde aantal migrainedagen per maand. Voor de fremanezumab kwartaalgroep betrof dit 38% van de patiënten en voor placebo 18% van de patiënten (Silberstein, 2017). De FOCUS-studie includeerde patiënten die onvoldoende reageerden op 2 of meer eerdere preventieve medicamenteuze behandelingen. Patiënten kregen maandelijks 225 mg fremanezumab gedurende 12 weken of eenmalig 675 mg (kwartaalgroep) of placebo. De patiënten met fremanezumab 225 mg/maand en patiënten in de kwartaalgroep hadden bij de start van de studie gemiddeld 14,1 en patiënten in de placebogroep gemiddeld 14,3 migrainedagen per maand. Het aantal dagen met migraine nam af met respectievelijk 4,5, 3,9 en 0,7 dagen (Ferrari, 2019).
• Episodische migraine: bij de start van de studie hadden patiënten gemiddeld 9,1 migrainedagen per maand. Patiënten kregen maandelijks 225 mg fremanezumab gedurende 12 weken of eenmalig 675 mg (kwartaalgroep) of placebo. Het aantal dagen met migraine nam af met 3,7 en 3,4 dagen in de fremanezumab maandelijks en kwartaalgroep en met 2,2 dagen in de placebogroep. Bij patiënten met fremanezumab 225 mg/maand had 47,7% van de patiënten meer dan 50% afname in het gemiddelde aantal migrainedagen per maand. Voor de fremanezumab kwartaalgroep betrof dit 44,4% van de patiënten en voor placebo 27,9% (Dodick, 2018). Het EMA beschouwt het verschil tussen fremanezumab en placebo voor de hier genoemde eindpunten als bescheiden (EPAR, 2019). In de FOCUS-studie nam het aantal dagen per maand met migraine af met 3,8 in de groep met fremanezumab 225 mg/maand, met 3,7 in de kwartaalgroep en met 0,7 in de placebogroep (Ferrari, 2019).

Wat is het effect op het gebruik van acute migrainemedicatie?

Fremanezumab zorgt voor een statistisch significante afname in het gebruik van acute migrainemedicatie ten opzichte van placebo.

• Chronische migraine: met fremanezumab 225 mg per maand nam het aantal dagen per maand waarop patiënten acute migrainemedicatie nodig hadden af met gemiddeld 4,2 dagen. Bij fremanezumab 675 mg per kwartaal was de afname 3,7 dagen en bij placebo 1,9 dagen (Silberstein, 2017).
• Episodische migraine: met fremanezumab 225 mg per maand nam het aantal dagen per maand waarop patiënten acute migrainemedicatie nodig hadden af met gemiddeld 3,0 dagen. Bij fremanezumab 675 mg per kwartaal was de afname 2,9 dagen en bij placebo 1,6 dagen (Dodick, 2018).

Wat is het effect op het dagelijks functioneren?

Gebruik van fremanezumab geeft een statistisch significante verbetering in functioneren ten opzichte van placebo.

• Chronische migraine: de hoofdpijn-gerelateerde beperkingen werden gemeten met de HIT. De score op de HIT loopt van 36 tot 78. Hogere scores duiden op meer beperkingen. Voor de HIT-6 wordt een verbetering met minimaal 1,5 punt als klinisch relevant beschouwd (EPAR erenumab, 2018). Bij de start van de studie bedroeg de gemiddelde score 64,3. De mate van hoofdpijn-gerelateerde beperkingen nam tussen de start van de studie en 4 weken na de laatste dosis af met 6,8 en 6,4 punten in respectievelijk de fremanezumab maandelijks en kwartaalgroep en met 4,5 punten in de placebogroep (Silberstein, 2017). De afname in score met fremanezumab is dus klinisch relevant.
• Episodische migraine: het effect van migraine op het dagelijks functioneren werd gemeten met behulp van MIDAS. De score op MIDAS loopt van 0 tot 270. Een score ≥ 21 wijst op ernstige beperkingen. Voor de MIDAS is geen minimaal klinisch relevant verschil vastgesteld (EPAR Erenumab, 2018). Patiënten kregen maandelijks 225 mg fremanezumab gedurende 12 weken of eenmalig 675 mg (kwartaalgroep) of placebo. Bij de start van de studie waren de MIDAS-scores respectievelijk 38,0, 41,7 en 37,3. Vier weken na de laatste dosis waren de scores met respectievelijk 24,6, 23,0 en 17,5 punten afgenomen Het verschil in score tussen fremanezumab en placebo was voor beide doseringen statistisch significant. De placebogroep had 4 weken na de interventie echter ook geen ernstige beperkingen meer volgens de MIDAS score (Dodick, 2018).

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De belangrijkste bijwerkingen van fremanezumab zijn pijn, roodheid, jeuk of verharding op de injectieplaats. Deze bijwerkingen komen voor bij 1 tot >10% van de gebruikers (SmPC, 2023).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Over de langetermijnveiligheid van fremanezumab is nog weinig bekend. De looptijd van de registratiestudies was te kort om hierover uitspraken te kunnen doen.

Patiënten met vooraf bestaand myocardinfarct, cerebrovasculair accident en trombo-embolische voorvallen, zijn uitgesloten van deelname aan de klinische studies (SmPC, 2023). In theorie bestaat het risico dat door het blokkeren van CGRP een optredende ischemie kan verergeren. Dit heeft te maken met een gebrek aan compensatoire vasodilatatie als gevolg van blokkade van CGRP. Bovendien hebben patiënten met chronische migraine een verhoogd risico op ischemische aandoeningen (EPAR, 2019). Of patiënten met cardiovasculaire aandoeningen fremanezumab veilig kunnen gebruiken, blijft vooralsnog onduidelijk.

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

De enige bekende contra-indicatie voor fremanezumab is overgevoeligheid voor de werkzame stof of de hulpstoffen. Verder zijn er geen klinisch relevante contra-indicaties en interacties van fremanezumab bekend. Op basis van de kenmerken van fremanezumab zijn geen interacties te verwachten (SmPC, 2023).

Welke plaats heeft fremanezumab in de NHG-richtlijn?

De NHG-Standaard Hoofdpijn (2021) adviseert bij 2 of meer migraineaanvallen per maand preventieve behandeling te overwegen. Stap 1 van de preventieve behandeling is een bètablokker of candesartan. Bij stap 2 wisselt de arts tussen bètablokker en candesartan. Stap 3 is amitriptyline (NHG, 2021).

Welke plaats heeft fremanezumab in de NVN-richtlijn?

De NVN-richtlijn Hoofdpijn (2023) adviseert profylactische behandeling te overwegen bij:

• 2 of meer migraineaanvallen per maand gedurende minimaal drie maanden
• migraineaanvallen van ernstige intensiteit of lange duur, die onvoldoende reageren op aanvalsbehandeling

De richtlijn spreekt geen duidelijke voorkeur uit voor een bepaalde geneesmiddelengroep. Er is enig bewijs voor de effectiviteit van topiramaat, valproïnezuur en bètablokkers (propranolol, metoprolol en atenolol) en in mindere mate ook voor amitriptyline, candesartan, flunarizine, methysergide (niet op de markt in Nederland) en pizotifeen. De richtlijn adviseert het bijwerkingenprofiel en eventuele comorbiditeiten mee te laten wegen bij de keuze.

De NVN-richtlijn geeft profylactische behandeling met monoklonale antilichamen in overweging bij patiënten met chronische migraine zonder medicatieovergebruikshoofdpijn, waarbij de behandeling met tenminste drie andere preventieve middelen (waaronder topiramaat en/of valproinezuur) en botulinetoxine-A geen effect had (NVN, 2023).

Wat zijn de kosten?

Fremanezumeb kost ruim € 6.500 per jaar (FK, 2024). Wil je meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Fremanezumab wordt vergoed bij volwassen patiënten met chronische migraine. Hierbij is medicatieovergebruikshoofdpijn uitgesloten of behandeld en heeft profylactische behandeling gefaald. Het gaat om patiënten met:

• minimaal twee maanden topiramaat of valproaat in adequate doseringen, en

• minimaal twee pogingen met botulinetoxine A (6 maanden) volgens PREEMPT protocol.

NB: De vergoeding geldt niet bij patiënten met chronische migraine die op 17 september 2021 al in het kader van een managed access program met een CGRP-remmer werden behandeld (VWS, 2024).

De voorschrijver vult daarnaast een artsenverklaring in (ZN-formulieren, 2023).

Fremanezumab is beschikbaar als voorgevulde pen of spuit voor subcutane toediening. Een spuit bevat 225 mg fremanezumab. Er zijn twee doseringsmogelijkheden:

• 225 mg eenmaal per maand
• 675 mg eenmaal per drie maanden

Patiënten kunnen fremanezumab toedienen in de buik, dij of bovenarm. De toediening mag niet op een plaats waar bloeduitstortingen zijn of waar de huid gevoelig, rood of verhard is De patiënt moet bij meerdere injecties de injectieplaatsen afwisselen.

De behandelend arts moet het nut van de behandeling binnen drie maanden na de start (en daarna regelmatig) beoordelen.

Patiënten moeten de spuiten met fremanezumab in de koelkast bewaren (SmPC, 2023).

Wat is het advies bij een vergeten dosering?

De patiënt moet een gemiste injectie zo snel mogelijk alsnog toedienen met de voorgeschreven dosering. Daarna moet de patiënt het gebruikelijke doseringsschema volgen. De patiënt mag geen dubbele dosis nemen om de gemiste dosis in te halen (SmPC, 2023).

CGRP is een eiwit dat vrijkomt tijdens een migraineaanval. Het bindt aan CGRP-receptoren. Deze bevinden zich onder andere in het ganglion trigeminale en in craniële bloedvaten. Binding aan receptoren in de craniële bloedvaten leidt tot vasodilatatie. Bovendien veroorzaakt CGRP samen met andere eiwitten een neurogene ontsteking. Deze ontsteking leidt tot prikkeling van de trigeminuszenuw. De prikkeling geeft pijn die wordt ervaren als migraine. Fremanezumab is een monoclonaal antilichaam dat bindt aan CGRP. Het voorkomt daarmee de biologische activiteit van CGRP. Het blokkeert niet de receptor (SmPC, 2023).

De CGRP-antagonist zavegepant wordt momenteel onderzocht bij chronische migraine. De eerste resultaten worden in 2024 verwacht (ClinicalTrials.gov, 2024).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op