Sacubitril/valsartan is geregistreerd voor de behandeling van symptomatisch chronisch HFrEF (SmPC, 2023).
Effectiviteit
Het doel van de behandeling van chronisch hartfalen is het verminderen van sterfte en het aantal ziekenhuisopnames vanwege verergerd hartfalen. Daarnaast is ook het verminderen van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven een doel van de behandeling.
De effectiviteit van sacubitril/valsartan is onderzocht in verschillende studies:
PARADIGM-HF. Deze studie vergeleek sacubitril/valsartan met enalapril bij patiënten met chronisch hartfalen met een LVEF kleiner dan 35% (McMurray, 2014).
PARAGON-HF. Deze studie vergeleek sacubitril/valsartan met valsartan bij patiënten met chronisch hartfalen met een LVEF groter dan 45% (Solomon, 2019).
PARADISE-MI. Deze studie vergeleek sacubitril/valsartan met ramipril bij patiënten met een myocardinfarct (Pfeffer, 2021).
PARAGLIDE-HF. Deze studie vergeleek sacubitril/valsartan met valsartan bij patiënten met chronisch hartfalen met een LVEF groter dan 40% (Mentz, 2023).
Wat is het effect op sterfte?
In de PARADIGM-HF-studie was de cardiovasculaire sterfte lager bij gebruikers van sacubitril/valsartan dan bij gebruikers van enalapril (HR=0,80; 95%BI=0,71 tot 0,89). Het NNT was 32 gedurende 27 maanden. Ook de totale sterfte was significant lager bij gebruikers van sacubitril/valsartan dan bij gebruikers van enalapril (McMurray, 2014). In de PARAGON-HF-studie was er geen verschil in cardiovasculaire sterfte tussen de interventiegroepen. De sterfte door cardiovasculaire oorzaken was 8,5% bij sacubitril/valsartan en 8,9% bij alleen valsartan (HR=0,95; 95%BI=0,79 tot 1,16) (Solomon, 2019). In de PARADISE-MI-studie toonde sacubitril/valsartan geen cardiovasculair voordeel boven met ramipril bij patiënten met een myocardinfarct (Pfeffer, 2021).
Wat is het effect op het aantal ziekenhuisopnames?
In de PARADIGM-HF-studie kwamen gebruikers van sacubitril/valsartan significant minder vaak in het ziekenhuis terecht vanwege verergerd hartfalen. 12,8% van de gebruikers van sacubitril/valsartan en 15,6% van de enalaprilgebruikers werd tijdens de studie in het ziekenhuis opgenomen vanwege een verslechtering van het hartfalen (HR=0,79; 95%BI=0,71 tot 0,89). De patiënten in deze studie gebruikten tweemaal daags 10 mg enalapril (McMurray, 2014). Dat is lager dan de aanbevolen streefdosering van tweemaal daags 10 - 20 mg in de NHG-Standaard Hartfalen (2021) (NHG, 2021). In de PARAGON-HF-studie leidde gebruik van sacubitril/valsartan niet tot een lager aantal ziekenhuisopnames door verergerd hartfalen. Er waren 690 ziekenhuisopnames vanwege hartfalen bij gebruikers van sacubitril/valsartan en 797 bij gebruikers van alleen valsartan (rate ratio=0,85; 95% BI=0,72 tot 1,00) (Solomon, 2019). In de PARADISE-MI-studie toonde sacubitril/valsartan geen cardiovasculair voordeel boven met ramipril bij patiënten met een myocardinfarct (Pfeffer, 2021).
Wat is het effect op de symptomen van hartfalen?
Sacubitril/valsartan leidt niet tot een duidelijke verbetering op het gebied van symptomen van hartfalen in vergelijking tot enalapril. In de PARADIGM-HF-studie zijn de ernst van de symptomen van hartfalen gemeten met de KCCQ. Na 8 maanden behandeling was het verschil tussen beide behandelarmen 0,95 punten in het voordeel van sacubitril/valsartan. De overleden patiënten zijn niet meegeteld (McMurray, 2014). Het verschil tussen sacubitril/valsartan en enalapril was niet klinisch relevant (een verschil van 5 punten is klinisch relevant) (Assessement Report, 2015).
Wat is het effect op NT-proBNP?
Sacubitril/valsartan leidde tot een grotere verlaging van de NT-proBNP-waarden vergeleken met alleen valsartan (veranderingsratio 0,85; 95%BI=0,73 tot 0,999). Sacubitril/valsartan is in de PARAGLIDE-HF studie onderzocht bij 466 patiënten met chronisch hartfalen met een LVEF groter dan 40%. Het primaire eindpunt van deze fase-3-studie was de verandering in NT-proBNP door sacubitril/valsartan versus valsartan (Mentz, 2023).
Veiligheid
Wat zijn belangrijke bijwerkingen?
De belangrijkste bijwerkingen van sacubitril/valsartan zijn hypotensie, verminderde nierfunctie en hyperkaliëmie (serumkalium > 5,4 mmol/l). Deze bijwerkingen komen bij meer dan 10% van de gebruikers voor. Angio-oedeem komt bij 0,5% van de gebruikers voor (SmPC, 2023).
De genoemde frequenties zijn waarschijnlijk een onderschatting. Deelnemers aan de PARADIGM-HF-studie doorliepen eerst een run-inperiode met beide onderzochte geneesmiddelen. Tijdens de run-inperiode met enalapril stopte 6,2% van de potentiële deelnemers. Tijdens de run-inperiode met sacubitril/valsartan haakte nog eens 6,4% van de potentiële deelnemers af, vooral vanwege hyperkaliëmie, hypotensie of nierfunctiestoornissen. Deze patiënten telden niet mee in het bepalen van de frequentie van de bijwerkingen (Assessment Report, 2015).
Wat is de langetermijnveiligheid?
De belangrijkste zorg op het gebied van langetermijnveiligheid is de cognitieve veiligheid. Sacubitril remt het enzym neprilysine. Neprilysine is betrokken bij de afbraak van bèta-amyloïd. Remming van neprilysine door sacubitril zou kunnen leiden tot amyloïdplaques in de hersenen. Deze plaques zijn geassocieerd met dementie. In de klinische studies zijn nog geen effecten op cognitie gezien. De duur van deze studies was echter (te) kort om dergelijke effecten te zien (Assessment Report, 2015). Uit de eerste resultaten van de PERSPECTIVE-studie blijkt dat sacubitril/valsartan geen significant effect had op de cognitie vergeleken met valsartan. De studie moet nog worden gepubliceerd (RMP, 2015, ClinicalTrials.gov, 2022).
Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?
Angio-oedeem in de voorgeschiedenis is een contra-indicatie voor het gebruik van sacubitril/valsartan. Ook ernstige leverfunctiestoornissen zijn een contra-indicatie of een reden een lagere dosering voor te schrijven.
Patiënten mogen sacubitril/valsartan niet tegelijk met ACE-remmers gebruiken, vanwege een verhoogd risico op angio-oedeem. Gelijktijdig gebruik met aliskiren of AT2-antagonisten wordt eveneens afgeraden, omdat dit kan leiden tot hypotensie en syncope. Verder gelden de bekende interacties met AT2-antagonisten ook voor sacubitril/valsartan (SmPC, 2023).
Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?
Patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR 30 tot 50 ml/min) kunnen sacubitril/valsartan veilig gebruiken. Patiënten met een eGFR tussen 10 en 30 ml/min moeten de laagste startdosering gebruiken (SmPC, 2023).
Richtlijnen
Wat adviseren Nederlandse richtlijnen?
Bij de behandeling van HFmrEF of HFrEF, adviseert de NHG-Standaard Hartfalen (2021) lisdiuretica, ACE-remmers of ARB’s, bètablokkers en eventueel aldosteronantagonisten. De NHG adviseert bij HFpEF eventuele (niet-)cardiovasculaire morbiditeit en hypertensie conform de geldende richtlijnen te behandelen. Bij tekenen van overvulling kunnen patiënten met HFpEF een lisdiureticum krijgen. Sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen in de eerste lijn (NHG, 2021).
Wat adviseren internationale richtlijnen?
De 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure (2021) adviseert bij patiënten met symptomatisch HFrEF sacubitril/valsartan voor te schrijven als alternatief voor een ACE-remmer (ESC, 2021).
Kosten en vergoeding
Wat zijn de kosten?
Behandeling met sacubitril/valsartan kost in de aanbevolen dosering ongeveer € 1.700 per jaar. Dit is duurder dan ACE-remmers of AT2-antagonisten:
ACE-remmers kosten in de gebruikelijke dosering voor hartfalen € 29 tot € 130 per jaar
AT2-antagonisten kosten in de gebruikelijke dosering voor hartfalen ongeveer € 44 tot € 160 per jaar (FK, 2024)
Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?
Patiënten krijgen sacubitril/valsartan alleen onder voorwaarden vergoed:
De patiënt is 18 jaar of ouder en heeft chronisch hartfalen (klasse II tot IV) met een ejectiefractie van 40% of kleiner.
Behandeling met een RAS-remmer (ACE-remmer of AT2-antagonist) en een bètablokker is niet afdoende.
De RAS-remmer wordt vervangen door sacubitril/valsartan.
Ook andere patiënten komen in aanmerking voor vergoeding:
De patiënt is sacubitril/valsartan gestart tijdens opname in het ziekenhuis voor hartfalen.
De patiënt gebruikte sacubitril/valsartan al op 1 augustus 2023.
Als de patiënt aan alle voorwaarden voldoet, maar intolerant is of een contra-indicatie heeft voor een bètablokker, wordt sacubitril/valsartan wèl vergoed (VWS, 2024).
De voorschrijver vult een artsenverklaring in (ZN, 2024).
Aandachtspunten bij gebruik
Sacubitril/valsartan is beschikbaar als tablet voor oraal gebruik. De normale dosering is tweemaal daags een tablet. De dosering moet worden opgebouwd. Als een patiënt sacubitril/valsartan gaat gebruiken in plaats van een ACE-remmer, dan moet een periode van minstens 36 uur tussen inname van de ACE-remmer en van sacubitril/valsartan zitten (SmPC, 2023).
In de combinatietablet sacubitril/valsartan is de biologische beschikbaarheid van valsartan hoger dan in valsartantabletten. De doseringen zijn dus niet uitwisselbaar (SmPC, 2023).
Tijdens gebruik van sacubitril/valsartan is BNP geen betrouwbare marker voor hartfalen. De BNP-spiegel is verhoogd tijdens het gebruik van sacubitril/valsartan (SmPC, 2023).
Sacubitril/valsartan mag alleen gestart worden bij een systolische bloeddruk boven de 100 mmHg. Sacubitril/valsartan is niet onderzocht bij mensen met een lagere bloeddruk. Mocht hypotensie optreden, dan moet sacubitril/valsartan tijdelijk worden gestaakt (SmPC, 2023).
Valsartan blokkeert de angiotensine-2-receptor. Dit zorgt onder andere voor een verlaging van de bloeddruk, een verminderde water- en zoutretentie en vermindering van de cardiac remodelling en van linkerventrikelhypertrofie (SmPC, 2023).
Sacubitril is een remmer van neprilysine. Dit enzym breekt natriuretische peptiden af. Natriuretische peptiden zorgen onder andere voor vaatverwijding en het uitscheiden van natrium en water. Ook hebben natriuretische peptiden antihypertrofe en antifibrotische effecten (SmPC, 2023).
Toekomstige ontwikkelingen
Uit de eerste resultaten van de PERSPECTIVE-studie blijkt dat sacubitril/valsartan geen significant effect had op de cognitie vergeleken met valsartan. De studie moet nog worden gepubliceerd (RMP, 2015, ClinicalTrials.gov, 2022).
Het effect van sacubitril/valsartan op cardiotoxiciteit door systematische borstkankerbehandeling is in onderzoek. De eerste resultaten worden in 2028 verwacht (ClinicalTrials.gov, 2022).
Wij gebruiken cookies om informatie over het gebruik van onze website te verzamelen om de inhoud te verbeteren. Door hieronder op “accepteren“ te klikken stem je in met het plaatsen en gebruik van al onze
cookies. Voor meer informatie verwijzen wij je naar ons cookiebeleid.
