Inclisiran (Leqvio®)

Inclisiran is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. Het is geregistreerd als aanvulling op een dieet, en:

• als toevoeging aan statines en/of andere lipidenverlagers in maximaal verdraagbare dosering, wanneer deze onvoldoende het LDL-cholesterol verlagen.
• alleen of in combinatie met andere lipidenverlagers als patiënten geen statines kunnen gebruiken of statines niet verdragen (SmPC, 2024).

Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte. Hierbij zijn niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) de hoeksteen van de behandeling van hypercholesterolemie (NHG, 2024).

De effectiviteit van inclisiran is in 3 studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) vergeleken met placebo. De patiënten in deze studie hadden atherosclerotische aandoeningen met een hoog risico op hart- en vaatziekten of heterozygote familiare hypercholesterolemie. In de studies gebruikte 69-78% van de patiënten een zeer intensieve statinetherapie, 15-19% gebruikte een matig intensieve statinetherapie en 5-11% gebruikte geen statine. In de ORION-9-studie gebruikte 52% van de patiënten ook ezetimib (SmPC, 2024).

Wat is het effect op het risico op sterfte en hart- en vaatziekten?

Het effect van inclisiran op het risico van sterfte en hart- en vaatziekten is nog in onderzoek (SmPC, 2024). Inclisiran is in gepoolde resultaten van de fase 3-studies geassocieerd met een 24% lager risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties in vergelijking met placebo (RR=0,76; 95%BI=0,61 tot 0,94) (Khan, 2020). Deze studies zijn echter niet opgezet om de cardiovasculaire complicaties bij het gebruik van inclisiran aan te tonen. Meer onderzoek is daarom nodig om deze resultaten te bevestigen.

Volgens een meta-analyse van de 3 gerandomiseerde studies (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) verminderde inclisiran wel het risico op een myocardinfarct met 32% (RR=0,68; 95%BI 0,48 tot 0,96) ten opzichte van placebo, maar niet het risico op een beroerte (RR=0,92; 95%BI 0,54 tot 1,58) of op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (RR=0,81; 95%BI 0,65 tot 1,02) (Luo, 2023).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterol met gemiddeld 51% ten opzichte van placebo. Dit effect treedt 1 tot 2 maanden na de toediening van inclisiran op. De gemiddelde uitgangswaarde van het LDL-cholesterol was in ORION-10 en ORION-11 2,7 mmol/l en in de ORION-9 4,0 mmol/l (Assessment Report, 2020).

Volgens de resultaten van de ORION-5-studie liet inclisiran bij patiënten met homozygoot familiaire hypercholesterolemie geen effect zien op het LDL-cholesterol ten opzichte van placebo (Raal, 2023).

Wat zijn de belangrijke bijwerkingen?

Bijwerkingen van inclisiran zijn reacties op de injectieplaats. Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2024). Anno november 2024 zijn bij Lareb 40 meldingen van bijwerkingen gedaan. Deze meldingen betroffen iets vaker vrouwelijke patiënten. Het betrof diverse bijwerkingen (Lareb, 2024).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van inclisiran is onderzocht in twee studies: ORION-3 en ORION-8. In de ORION-3-studie (een openlabel extensiestudie zonder placebogroep) kregen 497 patiënten 2 keer per jaar inclisiran toegediend gedurende 4 jaar. De meest voorkomende bijwerkingen waren verkoudheid (19%) en reacties op de injectieplaats (14%). Bij 3 patiënten (1%) traden ernstige bijwerkingen op die mogelijk verband hielden met inclisiran (Ray, 2023). In de ORION-8 studie (een open-label extensiestudie die volgde na de registratiestudies ORION-9 t/m 11), kregen 3.275 patiënten inclisiran gedurende 3 jaar toegediend. De meest voorkomende bijwerkingen waren COVID-19 (13,8%), ontregeling van diabetes en hypertensie (beide 7%) (Wright, 2024).

Inclisiran is een geneesmiddel met relatief nieuwe techniek. Deze techniek heet siRNA. De langetermijneffecten van siRNA is nog niet bekend. Inclisiran is onderworpen aan aanvullende monitoring.

Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2024).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Inclisiran heeft weinig absolute contra-indicaties. Er zijn geen relevante interacties met andere geneesmiddelen bekend. De effecten bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Daarom is voorzichtigheid geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of ernstige leverfunctiestoornissen (SmPC, 2024).

Wat adviseren Nederlandse richtlijnen?

De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2024) adviseert bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterol statines als middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap is het intensiveren van de lipidenverlagende therapie, wanneer een patiënt de streefwaarden voor LDL-cholesterol niet behaalt. Intensiveren houdt in het voorschrijven van een sterker werkend statine of het verhogen van de dosering statine. De derde stap is het toevoegen van ezetimib. De voorschrijver kan behandeling met PCSK9-remmers overwegen bij patiënten die niet de streefwaarden voor het LDL-cholesterol halen met optimale/maximale verdraagbare orale lipidenverlagende medicatie. Het gaat hierbij om patiënten met een hooggeschat recidief risico op hart- en vaatziekten (NHG, 2024).

De Nederlandse richtlijnen doen geen uitspraak over inclisiran.

Wat adviseren internationale richtlijnen?

PCSK9-remmers zijn volgens de 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (2021) te overwegen bij patiënten die hun streefwaarde niet halen ondanks behandeling met een statine en ezetimib. De ESC-richtlijn geeft nog geen advies over de plaats van inclisiran (ESC, 2021).

Wat zijn de kosten?

Inclisiran kost ongeveer € 2.200 euro per voorgevulde spuit. De prijs voor de behandeling is ongeveer € 6.600 in het eerste jaar, daarna ongeveer € 4.400 per jaar in de chronische fase (FK, 2024). PCSK9-remmers kosten ongeveer € 4.900 tot € 6.800 per jaar volgens de taxe-prijzen, afhankelijk van de gebruikte sterkte en het doseerinterval (FK, 2024). De precieze prijs van PCSK9-remmers is niet bekend

De prijs van inclisiran is veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen:

• Statines kosten € 24 tot € 102 per jaar (FK, 2024).
• Ezetimib kost € 62 per jaar (FK, 2024).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten met hypercholesterolemie (familiaire en niet-familiaire) krijgen inclisiran alleen onder voorwaarden vergoed:

• De patiënt haalt zijn streefwaarde voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib.
• De patiënt heeft een voldoende hoog risico op hart- en vaatziekten (VWS, 2024).

De voorschrijver vult ook een artsenverklaring in (ZN, 2024).

Hoe wordt inclisiran ingezet?

De patiënt gebruikt inclisiran in combinatie met zowel een statine als ezetimib in een maximaal verdraagbare dosering. Bij een statine-intolerantie gebruikt de patiënt inclisiran alleen in combinatie met enkel ezetimib in een maximaal verdraagbare dosering. Bij enkel een gedocumenteerde ezetimib-intolerantie gebruikt de patiënt inclisiran naast een statine. Als de patiënt naast statines ook geen ezetimib verdraagt, is monotherapie met inclisiran mogelijk. (VWS, 2024).

Wat is statine-intolerantie?

Bij statine-intolerantie heeft de patiënt bij ten minste drie verschillende statines last van statine-geassocieerde spierpijn. De arts moet statine-intolerantie vaststellen aan de hand van de criteria van de EAS en ESC (EAS/ESC, 2015).

Inclisiran is beschikbaar als subcutane injectie met 284 mg oplossing in een voorgevulde spuit voor éénmalig gebruik. Patiënten krijgen één inclisiran injectie bij de start, vervolgens na 3 maanden en daarna elke 6 maanden. Een arts of verpleegkundige dient Inclisiran toe. Combineren van inclisiran met PCSK9-remmers is niet mogelijk (SmPC, 2024).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Inclisiran is een 'small interfering RNA' (siRNA). In de levercel verwijdert inclisiran gedurende 6 maanden het mRNA van het enzym proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9). Hierdoor blokkeert inclisiran de aanmaak van PCSK9 in de lever. De afname van PCSK9 zorgt voor een toename van LDL-receptoren op de levercellen. Hierdoor daalt het LDL-cholesterol (SmPC, 2024). 

Andere medicijnen die aangrijpen op PCSK9 zijn PCSK9-remmers. Wil je meer weten over PCSK9-remmers bij hypercholesterolemie? Lees dan de informatie over PCSK9-remmers.

• De cardiovasculaire effectiviteit van inclisiran wordt momenteel onderzocht in de studies ORION-4 en VICTORION-2P. De eerste resultaten volgen mogelijk niet eerder dan 2027 (ClinicalTrials.gov, 2023; ClinicalTrials.gov, 2024).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (Portaal voor Patiëntveiligheid)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op