Instituut Verantwoord Medicijngebruik

Indicatie

Bempedoïnezuur is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met primaire hypercholesterolemie (heterozygoot familiaire en niet-familiaire) of gemengde dyslipidemie. Het is geregistreerd als aanvulling op een dieet:
- Als toevoeging aan statines en/of andere lipidenverlagers, wanneer deze onvoldoende effect hebben.
- Alleen of in combinatie met andere lipidenverlagers als patiënten geen statines kunnen gebruiken of statines niet verdragen (SmPC, 2024).
Bempedoïnezuur is tevens geregistreerd voor het verlagen van het cardiovasculaire risico bij volwassenen met vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen of een hoog risico hierop. Het gaat om een risicoverlaging door het LDL-cholesterolgehalte te verlagen, als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren. Deze indicatie geldt bij:
- patiënten met een maximaal verdraagbare dosis van een statine ongeacht ezetimib; of
- alleen of in combinatie met ezetimib bij patiënten die statine-intolerant zijn of voor wie een statine gecontra-indiceerd is (SmPC, 2024).

Effectiviteit

Het doel van de behandeling van hypercholesterolemie is het verlagen van het risico op hart- en vaatziekten, zoals myocardinfarct en beroerte. Hierbij zijn niet-medicamenteuze adviezen (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m², gezonde voeding) de hoeksteen van de behandeling van hypercholesterolemie (NHG, 2024).

Wat is het effect op het risico op sterfte en hart- en vaatziekten?

Bempedoïnezuur verlaagt het risico op cardiovasculaire complicaties significant vergeleken met placebo bij patiënten met (een zeer hoog risico op) cardiovasculaire ziekte die geen statine verdragen. Dit is onderzocht in de CLEAR Outcomes-studie. Het risico op het primair gecombineerde eindpunt (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of coronaire revascularisatie) was 11,7% van de patiënten met bempedoïnezuur en 13,3% in de placebogroep (HR=0,87; 95%BI=0,79 tot 0,96) (Nissen, 2023). Uit een vooraf gedefinieerde analyse van de CLEAR-studie blijkt dat verlaging van het LDL-cholesterol met bempedoïnezuur het aantal cardiovasculaire complicaties (MACE-4) significant vermindert (HR=0,80; 95%BI=0,72 tot 0,89) (Nicholls, 2024).

Uit een meta-analyse bleek bempedoïnezuur een 25% lager risico te geven op samengestelde cardiovasculaire complicaties ten opzichte van placebo (Wang, 2020). Deze meta-analyse heeft echter beperkingen: een relatief klein aantal patiënten, heterogeniteit voor verschillende andere variabelen, relatief korte follow-upperiodes en moeite met het detecteren van publicatiebias. Een recentere meta-analyse met 17.816 patiënten uit 7 klinische studies meldt ook dat bempedoïnezuur ten opzichte van placebo het risico verlaagde op samengestelde cardiovasculaire complicaties (Uddin, 2023). Een meta-analyse met 18.439 patiënten uit 12 studies meldt dat bempedoïnezuur het risico op MACE significant vermindert vergeleken met placebo (Del Carpio-Tenorio, 2023).

Volgens een andere meta-analyse met 18.200 patiënten uit 10 studies blijkt dat bempedoïnezuur wel het risico verminderde op een niet-fataal MI bij patiënten met hyperlipidemie, maar geen significant effect had op beroerte en mortaliteit door alle oorzaken (Mutschlechner, 2023). Een andere meta-analyse met 18.848 patiënten uit 5 studies meldt dat bempedoïnezuur geen verschil liet zien ten opzichte van placebo voor MACE, cardiovasculaire mortaliteit en beroerte (Goyal, 2023).

Wat is het effect op het LDL-cholesterol?

Bempedoïnezuur verlaagt bij primaire hypercholesterolemie bovenop de maximaal getolereerde statinedosering het LDL-cholesterol met 18% meer dan placebo. Dit is de daling na 12 weken behandelen. Het effect neemt af in de loop van de tijd. Na 52 weken is het LDL-cholesterol 13% lager ten opzichte van placebo (Banach, 2020). Een mogelijke oorzaak voor de afnemende werkzaamheid is verslechterde therapietrouw van de achtergrondtherapie: deze werd in tegenstelling tot de therapietrouw van bempedoïnezuur niet gemonitord (Ballantyne, 2018).

Bij patiënten die geen statine kunnen verdragen, verlaagt bempedoïnezuur na 12 weken het LDL-cholesterol met 25% meer dan placebo. Na 24 weken was het LDL-cholesterol 22% lager ten opzichte van placebogebruikers (Banach, 2020).

Uit een fase 2-studie blijkt dat het LDL-cholesterol met 30% extra daalt bij combinatie van bempedoïnezuur met een PCSK9-remmer (Rubino, 2021). Uit een fase 3-studie blijkt dat de combinatie bempedoïnezuur met ezetimib na 12 weken het LDL-cholesterol met 38% verlaagt ten opzichte van placebo (Ballantyne, 2020).

Uit een vooraf gedefinierde analyse van de CLEAR-studie blijkt dat bempedoïnezuur na 6 maanden voor een afname zorgde van 21% in LDL-cholesterol en een afname van 22% in high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP). De mediane followupduur was 3,4 jaar (Nicholls, 2024).

Veiligheid

Wat zijn de belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van bempedoïnezuur zijn hyperurikemie en daaraan gerelateerde jicht, pijn in extremiteiten en anemie. Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2024).

Bempedoïnezuur is onderworpen aan aanvullende monitoring. Het CBG verzoekt patiënten en zorgverleners extra alert te zijn op bijwerkingen en deze te melden (SmPC, 2024).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van bempedoïnezuur tot 52 weken is onderzocht in de CLEAR-Harmony bij 2.230 patiënten met een maximale statinetolerantie. Na 52 weken behandelen was de incidentie van therapiegerelateerde bijwerkingen bij bempedoïnezuur (78,5%) vergelijkbaar met placebo (78,7%). Significant meer patienten met bempedoïnezuur (10,9%) dan placebo (7,1%) stopten voortijdig met de studie door bijwerkingen. Ook kwam jicht significant vaker voor in de groep met bempedoïnezuur (1,2%) dan in de placebogroep (0,3%) (Ray, 2019). Volgens een meta-analyse verhoogde bempedoïnezuur significant het risico op jicht, hyperurikemie en een verslechtering van de nierfunctie (Uddin, 2023).

De langetermijnveiligheid tot 130 weken is onderzocht in de CLEAR-Harmony OLE studie, een verlenging van de CLEAR-Harmony-studie. Het veiligheidsprofiel en de incidentie van (serieuze) therapiegerelateerde bijwerkingen was na 78 en 130 weken behandelen met bempedoïnezuur vergelijkbaar met de oorspronkelijke CLEAR-Harmony-studie (Ballantyne, 2022). Een beperking van deze studie is het ontbreken van een placebogroep.

De fabrikant verricht op verzoek van het EMA extra onderzoek naar het risico op myopathie bij gelijktijdig gebruik van bempedoïnezuur met > 40 mg simvastatine. Bij deze combinatie neemt mogelijk het risico op statine-geïnduceerde myopathie toe. Bij andere statines lijkt dit risico lager. Ook onderzoekt de fabrikant het risico op het ontstaan of verergeren van jicht door hyperurikemie (RMP, 2020).

Wat is het effect op diabetes mellitus?

Van statines is bekend dat ze de kans op het ontwikkelen van DM2 verhogen (Sattar, 2010). Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen dat ook bempedoïnezuur dit risico verhoogt (Banach, 2020).

Wat zijn de belangrijke contra-indicaties en interacties?

Bempedoïnezuur is gecontra-indiceerd bij zwangerschap en borstvoeding, en bij gelijktijdig gebruik van > 40 mg simvastatine per dag, vanwege het mogelijk risico op statine-geïnduceerde myopathie (SmPC, 2024).

Bempedoïnezuur en zijn actieve metaboliet zijn zwakke remmers van de OATP1B1 en OATP1B3 transporters. Hierdoor kunnen de plasmaspiegels stijgen van statines (atorvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine), antivirale middelen (glecaprevir, grazoprevir, voxilaprevir) en bosentan (SmPC, 2024).

Wat is het advies bij een verminderde nierfunctie?

De effecten van bempedoïnezuur bij patiënten met ernstige nier- en leverfunctiestoornissen zijn onbekend. Bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen is het extra monitoren van bijwerkingen aangeraden. Bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen is het advies aan de voorschrijver periodiek de leverfunctie te bepalen (SmPC, 2024).

Richtlijnen

Wat adviseren Nederlandse richtlijnen?

De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2024) adviseert bij patiënten met een verhoogd LDL-cholesterol statines als middelen van eerste keus, wanneer medicamenteuze verlaging nodig is. De tweede stap is het intensiveren van de lipidenverlagende therapie, wanneer een patiënt de streefwaarden voor LDL-cholesterol niet behaalt. Intensiveren houdt in het voorschrijven van een sterker werkend statine of het verhogen van de dosering statine. De derde stap is het toevoegen van ezetimib (NHG, 2024).

Bempedoïnezuur is niet opgenomen in de Nederlandse richtlijnen. Zorginstituut Nederland oordeelt dat bempedoïnezuur alleen een plaats heeft bij (zeer) hoogrisicopatiënten als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen dosis statine en ezetimib, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt en als de patiënt niet in aanmerking komt voor behandeling met PCSK9-remmers (ZIN, 2022).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Bempedoïnezuur kost ongeveer € 715 euro per jaar (FK, 2024). De prijs is veel hoger dan de prijs van andere cholesterolverlagende middelen:

Statines kosten € 24 tot 102 per jaar (FK, 2024).
Ezetimib kost € 62 per jaar (FK, 2024).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten met niet-familiaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie krijgen bempedoïnezuur onder voorwaarden vergoed:

De patiënt haalt zijn streefwaarde voor LDL-cholesterol niet, ondanks het gebruik van de maximaal verdragen dosering van een statine en ezetimib.
De patiënt heeft een (zeer) hoog risico op hart- en vaatziekten.
De patiënt komt niet in aanmerking voor behandeling met een PCSK9-remmer (VWS, 2024).

De voorschrijver vult ook een artsenverklaring in (ZN, 2024).

Hoe wordt bempedoïnezuur ingezet?

De patiënt gebruikt bempedoïnezuur in combinatie met zowel een statine als ezetimib in een maximaal verdraagbare dosering. Bij een statine-intolerantie gebruikt de patiënt bempedoïnezuur alleen in combinatie met enkel ezetimib in een maximaal verdraagbare dosering. Bij enkel een gedocumenteerde ezetimib-intolerantie gebruikt de patiënt bempedoïnezuur naast een statine. Als de patiënt naast statines ook geen ezetimib verdraagt, is monotherapie met bempedoïnezuur mogelijk. (VWS, 2024).

Wat is statine-intolerantie?

Bij statine-intolerantie heeft de patiënt bij ten minste drie verschillende statines last van statine-geassocieerde spierpijn. De arts moet statine-intolerantie vaststellen aan de hand van de criteria van de EAS en ESC (EAS/ESC, 2015).

Aandachtspunten bij gebruik

Bempedoïnezuur is beschikbaar als tablet van 180 mg. Patiënten moeten bempedoïnezuur één keer per dag innemen. Dit kan met of zonder voedsel. Voorschrijvers moeten patiënten die bempedoïnezuur als aanvulling op een statine krijgen, informeren over het potentieel verhoogde risico op myopathie. Patiënten die bempedoïnezuur gebruiken naast een statine moeten bij onverklaarde spierpijn, gevoelige spieren of spierzwakte direct contact opnemen met de arts (SmPC, 2024).

Ook een combinatiepreparaat van bempedoïnezuur en ezetimib is geregistreerd, onder de merknaam Nustendi^®. Het is beschikbaar als tablet en bevat 180 mg bempedoïnezuur en 10 mg ezetimib.

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

Bempedoïnezuur is een prodrug. De actieve metaboliet remt in de lever het enzym adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL). ACL is betrokken bij de productie van cholesterol in de lever. Remming van ACL vermindert de cholesterolsynthese en zorgt voor een toename van LDL-receptoren in de lever. Hierdoor daalt het LDL-cholesterol. Ook vermindert de synthese van vetzuren (SmPC, 2024).

Medicijn

Bempedoïnezuur (Nilemdo®)