Permanente LDL-daling met inclisiran?

Werkingsmechanisme 

Inclisiran is een siRNA dat het mRNA van PCSK9 afbreekt en zo de vorming van PCSK9 in levercellen remt. PCSK9 is betrokken bij de lipidenhomeostase. Remming van PCSK9 leidt tot een verhoogde expressie van LDL-receptoren op het oppervlak van levercellen. Hierdoor neemt de lever meer LDL-cholesterol op en daalt het LDL-cholesterol in het bloed. Inclisiran heeft geen invloed op de productie van nieuw mRNA voor PCSK9. De werkingsduur van inclisiran is daarom onder andere afhankelijk van de productiesnelheid van het mRNA voor PCSK9. 

Effectiviteit bij LDL-verlaging

De ORION-9, ORION-10 en de ORION-11 studies onderzochten de effectiviteit van inclisiran. Inclisiran verlaagt het LDL-cholesterol met gemiddeld 51% meer dan placebo. Dit effect treedt 1 tot 2 maanden na de toediening van inclisiran op. De gemiddelde uitgangswaarde van het LDL-cholesterol was in de ORION-10 en ORION-11 studies 2,7 mmol/l en in de ORION-9 studie 4,0 mmol/l (Assessment Report, 2021).  

Langetermijneffectiviteit 

In de ORION-3 studie is het langetermijneffect van inclisiran tot 4 jaar onderzocht bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Gedurende de 4-jarige periode daalde het LDL-cholesterol met gemiddeld 44%. Rond 30 dagen na toediening van inclisiran was de plasmaspiegel van LDL-cholesterol het laagst, waarna deze langzaam steeg tot de volgende toediening van inclisiran. Het effect van inclisiran houdt na iedere toediening gedurende ten minste 6 maanden aan. Dit wekt de suggestie dat alleen met persisterend gebruik het LDL-cholesterol verlaagd blijft en dat na staken van inclisiran het LDL-cholesterol zal stijgen. ORION-3 was een verlenging van ORION-1, een fase 2-studie naar inclisiran. Patiënten uit de placebogroep van de ORION-1 studie kregen in de ORION-3 studie evolocumab toegediend gedurende het eerste jaar. Hierna switchten ook deze patiënten naar inclisiran (Ray, 2023). Hierdoor is het onduidelijk hoe het langetermijneffect van inclisiran standhoudt tegenover placebo. 

• EMA. Assessment Report Leqvio. 2021 
• Ray K et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(2):109-119.