Instituut Verantwoord Medicijngebruik

Indicatie

Canagliflozine is geregistreerd voor volwassenen met DM2:

als monotherapie als metformine niet in aanmerking komt
in combinatie met bloedglucoseverlagende middelen (SmPC, 2023)

Effectiviteit

De medicamenteuze behandeling van DM2 richt zich op regulering van de bloedglucosewaarden. Het doel van de behandeling is tweeledig. Het eerste doel is verminderen van eventuele klachten. Het tweede doel is voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit. De basis van de behandeling van DM2 is niet-medicamenteus (niet roken, voldoende lichaamsbeweging, afvallen bij BMI > 25 kg/m² en gezonde voeding) (NHG, 2024).

Wat is het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine geeft een lager risico op macrovasculaire complicaties en mortaliteit dan placebo bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dit is vastgesteld in de CANVAS- en CANVAS-R-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct en niet-fatale beroerte. Dit eindpunt kwam voor bij 26,9 patiënten per 1.000 patiëntjaren met canagliflozine en bij 31,5 patiënten per 1.000 patiëntjaren met placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,86; 95%BI=0,75 tot 0,97. Het NNT is niet vermeld.

In dezelfde studies vertraagde canagliflozine de progressie van albuminurie ten opzichte van placebo (Neal, 2017). Het effect op andere microvasculaire complicaties is niet bekend.

Wil je meer weten over de cardiovasculaire effecten van SGLT2-remmers? Lees dan de uitgebreide informatie over cardiovasculaire effecten.

Wat is het effect op renale complicaties en mortaliteit?

Canagliflozine geeft een lager risico op renale complicaties dan placebo bij patiënten met DM2 en een hoog risico op renale complicaties. Dit is onderzocht in de CREDENCE-studie. Het primaire eindpunt was een combinatie van eindstadium nierfalen, verdubbeling van serumcreatininegehalte, renale sterfte en cardiovasculaire sterfte. Dit eindpunt kwam 43,2 keer per 1.000 patiëntjaren voor bij canagliflozine in vergelijking met 61,2 keer per 1.000 patiëntjaren bij placebo. Het verschil was statistisch significant: HR=0,70; 95%BI=0,59 tot 0,82. Het NNT is 22 gedurende 2,5 jaar (Perkovic, 2019).

Wat is het effect op het HbA1c?

Canagliflozine verlaagt het HbA1c. Het effect van canagliflozine op het HbA1c is afhankelijk van de dosering en de andere bloedglucoseverlagende middelen die de patiënt gebruikt:

Gebruikt de patiënt geen andere bloedglucoseverlagende medicatie? Dan verlaagt canagliflozine 100 mg het HbA1c met 10 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor canagliflozine 300 mg is dit 13 mmol/mol.
Gebruikt de patiënt wel andere bloedglucoseverlagende medicatie? Dan verlaagt canagliflozine 100 mg het HbA1c met 6 tot 8 mmol/mol ten opzichte van placebo. Voor canagliflozine 300 mg is dit 8 tot 10 mmol/mol.

Canagliflozine is qua HbA1c-verlaging vergelijkbaar met glimepiride. In een studie van 52 weken verlaagde canagliflozine 100 mg het HbA1c met 9 mmol/mol ten opzichte van de uitgangswaarde. Voor canagliflozine 300 mg was dit 10 mmol/mol en voor glimepiride 9 mmol/mol (Assessment report, 2013).

Wat is het effect op het lichaamsgewicht?

Canagliflozine 100 mg verlaagt het lichaamsgewicht. De gewichtsafname is afhankelijk van de dosering:

Canagliflozine 100 mg verlaagt het lichaamsgewicht met 1,8 kg ten opzichte van placebo.
Canagliflozine 300 mg verlaagt het lichaamsgewicht met 2,4 kg ten opzichte van placebo.

Ten opzichte van glimepiride verlaagt canagliflozine het lichaamsgewicht met 5,2 tot 5,7 kg. Waarschijnlijk is ongeveer twee derde van de gewichtsafname verlies van vetmassa. Een derde is vochtverlies als gevolg van toegenomen diurese (Assessment report, 2013).

Veiligheid

Wat zijn belangrijke bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerking van canagliflozine is vulvovaginale candidiasis. Deze bijwerking komt bij meer dan 10% van de patiënten voor.

Andere bijwerkingen van canagliflozine zijn onder andere:

andere genitale infecties, zoals balanitis of balanoposthitis
obstipatie
dorst
misselijkheid
polyurie of pollakisurie

Deze bijwerkingen komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor.

Volgens de productinformatie komen ook urineweginfecties bij 1 tot 10% van de patiënten voor (SmPC, 2023). Bijwerkingencentrum Lareb concludeert echter dat er in de praktijk niet meer urineweginfecties voorkomen bij SGLT2-remmers dan bij andere bloedglucoseverlagende middelen of placebo (Lareb, 2024).

Hoe vaak komen hypoglykemieën voor?

Canagliflozine veroorzaakt zelf geen hypoglykemieën, omdat het geen effect heeft op de insuline-afgifte. Gebruikt de patiënt canagliflozine in combinatie met een middel dat hypoglykemieën kan veroorzaken? Dan is de kans op hypoglykemieën wel groter. Bij combinatie met een SU-derivaat of insuline krijgt meer dan 10% een hypoglykemie (SmPC, 2023).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is een aantal zorgen over de langetermijnveiligheid:

Ketoacidose. Canagliflozine en andere SGLT2-remmers geven mogelijk een verhoogd risico op ketoacidose. In sommige gevallen gaat het om ketoacidose zonder sterk verhoogde bloedglucosewaarden (euglykemische ketoacidose). Dit bemoeilijkt de diagnose. Bij canagliflozine komt ketoacidose voor bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten (SmPC, 2023).
Amputaties. Canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op amputaties van onderste ledematen, vooral van tenen (Neal, 2017). Wil je meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over amputaties.
Fracturen. Canagliflozine verhoogt mogelijk het risico op fracturen (Neal, 2017). Het is niet duidelijk of dit een groepseffect is van SGLT2-remmers.
Gangreen van Fournier. Er zijn postmarketingmeldingen van gangreen van Fournier. Deze meldingen gaan over mannen en vrouwen die canagliflozine of andere SGLT2-remmers gebruiken. Gangreen van Fournier is een zeldzame, maar mogelijk levensbedreigende infectie. Het is niet bekend hoe vaak het voorkomt bij canagliflozine (SmPC, 2023).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Canagliflozine geeft een risico op volumedepletie en bloeddrukdaling. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met canagliflozine bij patiënten voor wie bloeddrukdaling mogelijk risicovol is:

patiënten met bekende cardiovasculaire aandoeningen
patiënten met een eGFR < 60 ml/min
patiënten met antihypertensiva en een geschiedenis van hypotensie
patiënten met diuretica
patiënten ≥ 65 jaar

Canagliflozine verhoogt mogelijk de kans op ketoacidose. Voorschrijvers moeten daarom voorzichtig zijn met canagliflozine bij patiënten met een verhoogd risico op ketoacidose:

patiënten met een lage bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met lage C-peptide, LADA of voorgeschiedenis van pancreatitis)
patiënten met aandoeningen die leiden tot beperkte voedselinname of ernstige uitdroging
patiënten met verlaagde insulinedosering
patiënten met verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een acute aandoening, operatie of alcoholmisbruik (SmPC, 2023)

Volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2024) zijn SGLT2-remmers ook gecontra-indiceerd bij:

actief voetulcus
recidiverende genitale mycotische infecties.

Voorschrijvers moeten voorzichting zijn met SGLT2-remmers bij patiënten met een voetulcus in het verleden (NHG, 2024).

Patiënten die zijn opgenomen in het ziekenhuis voor een grote chirurgische ingreep of ernstige acute aandoening moeten tijdelijk stoppen met canagliflozine (SmPC, 2023).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

De adviezen bij een verminderde nierfunctie verschillen voor patiënten die starten met canagliflozine en patiënten die al canagliflozine gebruiken. Voorschrijvers moeten geen canagliflozine starten bij patiënten met eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Gebruikt een patiënt al canagliflozine en neemt de nierfunctie af? Dan kan de patiënt canagliflozine blijven gebruiken tot start van dialyse. Bij een verminderde nierfunctie is het risico op bijwerkingen groter. Ook is canagliflozine minder werkzaam (KNMP, 2024).

Richtlijnen

De Nederlandse richtlijn voor de behandeling van DM2 maken onderscheid tussen patiënten met en zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. Voor beide groepen geldt een ander medicamenteus stappenplan.

Het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten geldt alleen voor patiënten met DM2 die voldoen aan de volgende voorwaarden:

niet-kwetsbaar
levensverwachting > 5 jaar
eGFR > 10 ml/min/1,73 m²
zeer hoog risico op hart- en vaatziekten
- eerder doorgemaakte hart- en vaatziekten
- chronische nierschade met matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico
- hartfalen

Voor alle andere patiënten geldt het stappenplan voor patiënten zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten (NHG, 2024).

Welke plaats heeft canagliflozine bij patiënten met zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Canagliflozine en andere SGLT2-remmers zijn de eerste keus in het stappenplan voor de hoog-risicopatiënten. De richtlijn raadt SGLT2-remmers af bij:

ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)
alcoholisme
ondervoeding
intermitterend vasten
dieet met < 70 gram koolhydraten per dag
actief voetulcus (voorzichtigheid bij voetulcus in verleden)
recidiverende genitale mycotische infecties (NHG, 2024)

Welke plaats heeft canagliflozine bij patiënten zonder zeer hoog risico op hart- vaatziekten?

Canagliflozine en andere SGLT2-remmers hebben een kleine plaats bij patiënten met DM2 zonder zeer hoog risico op hart- en vaatziekten. De richtlijn onderscheidt 4 stappen. SGLT2-remmers hebben een plaats in stap 2, 3 of 4.

Stap 1 is metformine.
Stap 2 is gliclazide. Heeft een patiënt minimaal 4 risicofactoren voor HVZ? Dan kan de voorschrijver een SGLT2-remmer overwegen in plaats van gliclazide.
Stap 3 is afhankelijk van de benodigde HbA1c-daling, patiëntkenmerken en patiëntvoorkeuren. Is het HbA1c 10 tot 19 mmol/mol boven de streefwaarde? Dan komen SGLT2-remmers, gliclazide of DPP4-remmers in aanmerking.
Stap 4 is een SGLT2-remmer, DPP4-remmer, gliclazide, GLP1-agonist of (middel)langwerkende insuline (NHG, 2024).

Kosten en vergoeding

Wat zijn de kosten?

Canagliflozine kost ongeveer € 580 per jaar. Dat is duurder dan metformine, gliclazide en NPH-insuline, maar goedkoper dan GLP1-agonisten:

metformine kost ongeveer € 44 per jaar
gliclazide kost ongeveer € 58 per jaar (tabletten 80 mg) of ongeveer € 73 per jaar (tabletten 30 mg)
NPH-insuline kost ongeveer € 70 per jaar voor 10 eenheden per dag
GLP1-agonisten kosten ongeveer € 1.000 tot € 1.500 per jaar (FK, 2024)

Wil je meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over kosten.

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Niet alle patiënten met DM2 krijgen canagliflozine vergoed. Canagliflozine wordt vergoed voor:

patiënten met alleen metformine die geen SU-derivaat kunnen gebruiken
patiënten met alleen een SU-derivaat die geen metformine kunnen gebruiken
patiënten met alleen metformine en een SU-derivaat
patiënten met DM2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten:
- patiënten met eerder bewezen hart- en vaatziekten
- patiënten met chronische nierschade:
  - eGFR 30-59 ml/min/1,73 m² en ACR > 3 mg/mmol
  - eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² en ACR > 30 mg/mmol (VWS, 2024)

Aandachtspunten bij gebruik

Canagliflozine is alleen als tablet voor oraal gebruik beschikbaar. Inname voor de eerste maaltijd van de dag heeft de voorkeur. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 100 mg. Bij patiënten met een eGFR ≥ 60 ml/min kan de voorschrijver de dosis zo nodig verhogen tot eenmaal per dag 300 mg.

Gebruikt een patiënt canagliflozine in combinatie met een SU-derivaat of insuline? Dan kan het nodig zijn de dosis van het SU-derivaat of insuline te verlagen. Dit verlaagt de kans op hypoglykemieën.

Het advies is bij patiënten met canagliflozine de nierfunctie te monitoren:

voorafgaand aan de behandeling
tijdens de behandeling (minimaal jaarlijks)
voorafgaand aan de start van gelijktijdige geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen

Bij een gecompliceerde urineweginfectie moet de voorschrijver overwegen om de behandeling met canagliflozine tijdelijk te staken (SmPC, 2023).

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Werkingsmechanisme

SGLT2-remmers blokkeren de natrium-glucose-cotransporter 2 in de nieren. Deze transporter transporteert glucose uit de voorurine terug naar het bloed. Blokkade van deze transporter leidt tot meer glucose-excretie in de urine. Hierdoor daalt de bloedglucosespiegel (SmPC, 2023).

Medicijn

Canagliflozine (Invokana®)