Naldemedine (Rizmoic®)

Naldemedine (Rizmoic^®)is geregistreerd voor de behandeling van obstipatie als gevolg van het gebruik van opioïden bij volwassen patiënten die eerder zijn behandeld met een laxans (SmPC, 2024).

Het doel van de behandeling is het voorkomen, verminderen van symptomen door obstipatie en het voorkomen van recidieven (NHG, 2010; PZNL, 2022).

Wat is het effect op obstipatie?

In vergelijking met placebo vermindert naldemedine obstipatie door opioïden. Dat blijkt uit het aantal patiënten met minimaal 3 stoelgangen per week èn minimaal 1 stoelgang per week meer dan voorafgaand aan de studie. Bij naldemedine was dit 47,6 tot 52,5%. Bij placebo was dit 33,6 tot 34,6%. Het verschil was statistisch significant (Hale, 2017). Dit komt overeen met een NNT van 5,59 tot 7,19.

Ook bij patiënten met obstipatie door opioïden bij pijn als gevolg van kanker was het aantal patiënten met binnen 2 weken ten minste 3x per week een defecatie en een toename van ten minste 1x defecatie per week hoger bij gebruikers van naldemedine dan bij gebruikers van placebo: 71,1% tegenover 34,4%. Het verschil was statistisch significant (36.8%; 95%BI=23.7% tot 49.9%) (Katakami, 2017). De NNT is 2,72 bij een behandelperiode van 2 weken.

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van naldemedine zijn gastro-intestinale klachten, zoals diarree en buikpijn. Diarree komt als bijwerking vaker voor bij patiënten met kankergerelateerde dan bij patiënten met niet aan kankergerelateerde pijn en obstipatie door opioïden. In de meeste gevallen zijn de bijwerkingen licht tot matig en verdwijnen ze tijdens de behandeling.

Gebruikers van naldemedine moeten op een aantal signalen alert zijn:

• Ernstige, aanhoudende of verergerende maagpijn: dit kan een teken zijn van een gastro-intestinale perforatie.
• Drie of meer van de volgende klachten op dezelfde dag omdat ze kunnen duiden op het opioïde onthoudingssyndroom:
  • gevoel van neerslachtigheid
  • misselijkheid of braken
  • spierpijn
  • waterige ogen of loopneus
  • verwijde pupillen
  • haartjes op de huid die rechtop staan
  • zweten
  • diarree
  • geeuwen
  • koorts
  • niet kunnen slapen
• Diarree of ernstige maagpijn: omdat er sprake kan zijn van dehydratie waarvoor behandeling door een arts nodig is (SmPC, 2024).

Wat is de langetermijnveiligheid?

Er is beperkte informatie over de langetermijnveiligheid van naldemedine. Het is onduidelijk of naldemedine veilig is bij gebruik langer dan 1 jaar. Een potentieel risico op de lange termijn betreft het optreden van gastro-intestinale perforatie. Ook is er nog onvoldoende bekend over de effectiviteit en veiligheid van naldemedine bij verschillende patiëntgroepen, zoals patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen, patiënten van 75 jaar of ouder, kinderen en zwangeren (RMP, 2019). De langetermijnveiligheid van naldemedine tot 52 weken is onderzocht in 1 studie (COMPOSE-3) waaraan patiënten met niet aan kanker gerelateerde chronische pijn meededen (Webster, 2018). De patiënten gebruikten 200 microgram naldemedine per dag of placebo. Na 52 weken behandelen was de incidentie van therapiegerelateerde bijwerkingen bij naldemedine (68,4%) lager dan bij placebo (72,1%). Iets meer patiënten met naldemedine (6,3%) dan placebo (5,8%) stopten voortijdig met de studie door bijwerkingen (EPAR, 2019).

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Naldemedine is gecontra-indiceerd bij bekende of vermoede gastro-intestinale obstructie of een verhoogd risico op recidiverende obstructie. Gebruik van naldemedine bij een gastro-intestinale obstructie geeft een kans op een gastro-intestinale perforatie. Er zijn gevallen beschreven van patiënten die een gastro-intestinale perforatie kregen tijdens het gebruik van naldemedine. Bij een aantal patiënten was de afloop fataal. Bij deze patiënten was er op voorhand al een risico op het ontstaan van een gastro-intestinale perforatie.

Naldemedine is een substraat voor CYP3A4 en P-gp. Het advies is om gelijktijdig gebruik van sterke remmers van CYP3A4 te vermijden. Daarnaast beveelt de officiële productinformatie gebruik van naldemedine in combinatie met sterke inductoren van CYP3A4 niet aan. Gebruik van naldemedine samen met matige CYP3A4-remmers moet voorzichtig gebeuren. Heeft een patiënt bij werkingen? Controleer dan op het gelijktijdig gebruik van (sterke) P-gp-remmers. Sterke P-gp-remmers kunnen de plasmaspiegel van naldemedine verhogen (SmPC, 2024).

Wat is het advies bij verminderde nierfunctie?

Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is het niet nodig om de dosering aan te passen. Is er sprake van ernstig verminderde nierfunctie? Dan is klinische controle nodig bij het opstarten van de behandeling. Er is weinig therapeutische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (SmPC, 2024).

Wat is het advies bij leverfunctiestoornissen?

Voorzichtigheid is geboden bij ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) omdat naldemedine hierbij niet is onderzocht, maar wel levermetabolisme plaatsvindt (KNMP, 2024).

Wat is het advies bij kinderen en jongeren tot 18 jaar?

Naldemedine is niet geschikt voor kinderen en jongeren tot 18 jaar. Er zijn geen gegevens bekend over de effecten van naldemedine bij deze leeftijdscategorie (SmPC, 2024).

Wat is het advies bij ouderen?

Bij ouderen van 65 jaar en ouder is geen dosisaanpassing nodig. De ervaring bij patiënten ouder dan 75 jaar is beperkt. Daarom is het van belang bij hen naldemedine voorzichtig op te starten (SmPC, 2024).

Wat is het advies bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen?

Bij patiënten met in de recente voorgeschiedenis een myocardinfarct, CVA of TIA korter dan 3 maanden voorafgaand aan het gebruik van naldemedine zijn klinische controles nodig. Naldemedine is bij deze patiënten niet onderzocht (SmPC, 2024).

Wat is belangrijk bij gebruikers van een hoge dosering opioïden?

Bij patiënten met een opioïdendosering equivalent aan 400 mg morfine of hoger is voorzichtigheid van belang. Er is namelijk slechts beperkte ervaring bij patiënten die een of meerdere opioïden gebruiken met een gezamenlijk equivalente morfinedosering van 400 mg of meer (SmPC, 2024).

Wat is bekend over gebruikers van een partiële mu-antagonist?

Bij gebruikers van buprenorfine is ook voorzichtigheid geboden. Er is namelijk geen ervaring met naldemedine bij obstipatie door opioïden als gevolg van het gebruik van partiële mu-antagonisten (SmPC, 2024).

Welke plaats heeft naldemedine in de NHG-Standaard Obstipatie?

De NHG-Standaard Obstipatie (2010) doet geen uitspraak over behandeling van obstipatie door opioïden met naldemedine. Naldemedine was nog niet in Nederland verkrijgbaar tijdens het opstellen van deze NHG-Standaard.  De NHG-Standaard Obstipatie (2010) adviseert bij obstipatie door medicatie om te beoordelen of staken van het middel mogelijk is. Is dit niet mogelijk? Dan is het advies een laxans toe te voegen. Lactulose en macrogol zijn de voorkeursmiddelen. De NHG-Standaard Obstipatie (2010) adviseert om bij het starten van opioïd altijd ook een laxans voor te schrijven (NHG, 2010).

Welke plaats heeft naldemedine in de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase?

De richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) geeft geen advies over de behandeling van obstipatie door opioïden met naldemedine. Naldemedine was tijdens het opstellen van deze richtlijn wel al in Nederland geregistreerd voor deze indicatie, maar nog niet beschikbaar. De richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) adviseert net als de NHG-Standaard Obstipatie (2010) bij het starten van een opioïd direct een osmotisch laxans te starten. De middelen van eerste keus die deze richtlijn noemt, zijn macrogol, magnesiumhydroxide en lactulose. Is er in de palliatieve fase sprake van obstipatie door opioïden en onvoldoende effect van reguliere laxantia? Dan adviseert de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) om te bepalen of het mogelijk is het opioïd te staken of te roteren naar een ander opioïd. Hierbij benoemt de richtlijn met name de mogelijkheid om te roteren naar fentanyl. Als andere optie bij onvoldoende effect van reguliere laxantia noemt de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) de laxantia te staken en te starten met naloxegol of methylnaltrexon (PZNL, 2022).

Welke plaats heeft naldemedine in de richtlijn Pijn bij patiënten met kanker?

De richtlijn Pijn bij patiënten met kanker versie 3.0 (2019) besteedt eveneens aandacht aan de behandeling van obstipatie door gebruik van opioïden. Deze richtlijn geeft geen advies voor de behandeling van obstipatie door opioïden met naldemedine. Naldemedine was tijdens het opstellen van deze richtlijn wel al in Nederland geregistreerd voor deze indicatie, maar nog niet beschikbaar. De richtlijn Pijn bij patiënten met kanker versie 3.0 (2019) adviseert net als de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) standaard een osmotisch laxans, zoals macrogol/elektrolyten, magnesiumhydroxide. Eventueel kan de voorschrijver dit combineren met lactulose of lactitol. Zo nodig kan de patiënt daarnaast een contactlaxans gebruiken. Ontwikkelt de patiënt ondanks adequaat gebruik van laxantia toch obstipatie? Dan adviseert deze richtlijn methylnaltrexon. Voorschrijvers kunnen een onderhoudsbehandeling met naloxegol overwegen bij patiënten met obstipatie door gebruik van een opioïd, ondanks adequaat laxantiagebruik èn geen reactie op opioïdrotatie (PZNL, 2019).

Wat zijn de kosten?

Naldemedine kost ongeveer € 2.000 per jaar bij een dosering van eenmaal daags 200 mcg. Dat is vergelijkbaar met naloxegol en goedkoper dan methylnaltrexon. Methylnaltrexon kost ongeveer € 9.000 per jaar bij een dosering van vier keer per week 12 mg (FK, 2024).

De laxeermiddelen van eerste keus (macrogol/elektrolyten, lactulose en mangnesiumhydroxide) zijn goedkoper. Deze kosten ongeveer € 18 tot 95 per jaar bij de laagste onderhoudsdosering (FK, 2024).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten krijgen naldemedine volledig vergoed (ZIN, 2024).

Naldemedine is beschikbaar als tablet voor oraal gebruik. De aanbevolen dosis is eenmaal per dag 200 microgram. Patiënten kunnen naldemedine met of zonder andere laxantia gebruiken. Ook kunnen patiënten naldemedine met of zonder voedsel innemen. Inname van naldemedine mag op elk moment van de dag. Hierbij is het advies wel om het elke dag op een vast tijdstip in te nemen. Aanpassing van de dosering van het opioid bij het starten met naldemedine is niet nodig (SmPC, 2024).

 Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Naldemedine is een mu-, delta- en kappa-opioïdereceptorantagonist. Naldemedine werkt als een perifere mu-opioïdereceptorantagonist in het maagdarmkanaal. Het vermindert het obstiperende effect van opioïden, maar beïnvloedt de analgetische effecten op het centraal zenuwstelsel niet. Naldemedine is een derivaat van naltrexon waaraan een zijketen is toegevoegd. Hierdoor komt naldemedine slechts minimaal in het centrale zenuwstelsel en werkt het alleen perifeer (SmPC, 2024).

Er vindt onderzoek plaats bij patiënten met acute pancreatitis naar het effect van naldemedine op het recidiveren recidiveren en beloop van de ziekte (ClinicalTrials, 2024).

• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op