Ontstaan diabetes mellitus bij evolocumab

Gebruik van de proprotein convertase subtilisin/kexin type 9-remmer (PCSK9-remmer) evolocumab (Repatha^®) verhoogt niet de kans op het krijgen van diabetes mellitus type 2 (DM2) in het eerste jaar van gebruik. Dat concluderen Satter et al. op basis van twee extensiestudies. Een posthoc-analyse van de FOURIER-studie door Sabatine et al. laat grotendeels hetzelfde beeld zien na drie jaar.

Achtergond

Van statines is bekend dat ze de kans op het ontwikkelen van DM2 vergroten. Een meta-analyse van Swerdlow et al. toonde een odds ratio (OR) van 1,11; 95% betrouwbaarheidsinterval (95%BI)=1,03 tot 1,20 (Swerdlow, 2015).

Extensiestudies

Satter et al. onderzochten het effect van evolocumab toegevoegd aan standaardtherapie op het HbA1c, lichaamsgewicht en het ontwikkelen van DM2. De onderzoekspopulatie bestond uit deelnemers aan de OSLER-1 en 2-studies. Dit zijn open-label extensiestudies van 13 fase-2- en 3-onderzoeken naar evolocumab. Er deden 4.802 patiënten mee, die gedurende 1 jaar gevolgd werden.

De onderzoekers vergeleken de groep die alleen standaardtherapie gebruikte met een groep met standaardtherapie en evolocumab. In beide groepen nam het HbA1c toe met 1,1 mmol/mol (0,1%) na 48 weken, in vergelijking met baseline. Ook de verandering in lichaamsgewicht en nuchter glucose was (in beide groepen) heel gering.

De incidentie van nieuw ontwikkelde DM2 was 3,85 per 100 patiëntjaren in de evolocumabgroep en 3,69 per 100 patiëntjaren in de controlegroep. Dit verschil was niet significant.

FOURIER-studie

Sabatine et al onderzochten het effect van evolocumab in vergelijking met placebo, toegevoegd aan standaardtherapie op het HbA1c en het ontwikkelen van DM2. Ook keken ze naar de effectiviteit van evolocumab bij patiënten met DM2 in het voorkómen van hart- en vaatziekten. Dit is een posthocanalyse van de FOURIER-studie. Er deden in totaal 27.564 patiënten mee.

Het HbA1c ontwikkelde zich op vergelijkbare wijze in de placebogroep en de evolocumabgroep. Bij aanvang van de studie hadden 16.533 deelnemers geen DM2. De hazard ratio (HR) voor het ontwikkelen van DM2 was 1,05 (95%BI=0,94 tot 1,17). Bij 10.344 van de deelnemers was er wel sprake van prediabetes (HbA1c tussen 39 en 46 mmol/mol of nuchter glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l). Voor hen was de HR 1,00 (95%BI=0,89 tot 1,13). 90 procent van de nieuwe gevallen van DM2 kwam voor bij patiënten met prediabetes. Bij patiënten zonder prediabetes was de HR wel significant verhoogd, namelijk 1,60 (95%BI=1,13 tot 2,28). Bij deze subgroep kwam DM2 dus vaker voor bij gebruikers van evolocumab. Verder nam het verschil in incidentie van nieuw ontwikkelde DM2 tussen evolocumab en placebo toe naarmate de follow-up langer werd.

Discussie

De auteurs van beide artikelen noemen de resultaten geruststellend. Zij geven aan dat de resultaten in lijn zijn met de resultaten van andere studies naar PCSK9-remmers met een langere looptijd. Deze studies lieten geen effect zien van PCSK9-remmers op het HbA1c en op de incidentie van DM2. Maar genetische studies laten wel een verband zien tussen lage activiteit van het eiwit PCSK9 en een hogere kans op het ontwikkelen van DM2. Studies met een langere looptijd naar het effect van PCSK9-remmers zijn dan ook nodig.

Belang voor de praktijk

Evolocumab lijkt tot nu toe weinig tot geen effect te hebben op het ontwikkelen van DM2. De follow-up van de deelnemers aan deze studies is echter kort. Ook andere studies hebben een relatief korte looptijd. Het toenemende verschil in incidentie bij een toenemende duur van de follow-up in de FOURIER-studie benadrukt het belang van langlopende onderzoeken om de kans op nieuw ontwikkelde DM2 in kaart te brengen. Ook is nader onderzoek nodig naar de subgroep van patiënten zonder prediabetes, bij wie het risico op nieuw ontwikkelde DM2 wel significant verhoogd was.

Hoewel statines de kans op DM2 enigszins verhogen, wegen aspecten als bewezen gunstige effecten op de incidentie van hart- en vaatziekten en lage kosten op tegen het verhoogde risico op DM2. Deze middelen blijven dan ook de eerste keus.

Belangenverstrengeling

Beide extensiestudies en de FOURIER-studie zijn gefinancierd door Amgen, registratiehouder van evolocumab. Een aantal auteurs zijn in dienst van Amgen. Andere auteurs geven financiële banden aan met diverse farmaceutische bedrijven.

Bron

• Sattar N et al. Effect of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor evolocumab on glycemia, body weight, and new-onset diabetes mellitus. Am J Card (2017),Am J Card 2017 Jul 31.
• Sabatine MS et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diab Endocrinol 2017 Sept 15.
• Swerdlow DI et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. Lancet. 2015;385(9965):351-61.