Repatha®, wanneer het lager moet

Lager LDL, minder kans op HVZ?

Nederlandse en internationale richtlijnen hanteren verschillende streefwaarden voor het LDL-cholesterol. Zo adviseert de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement (2012) te streven naar een LDL-cholesterolgehalte van 2,5 mmol/l bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, ongeacht de indicatie (NHG, 2012). De 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias adviseert een streefwaarde van 1,8 mmol/l voor patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten en 2,6 mmol/l voor patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten (ESC, 2016).

De algemene consensus is dat elke verlaging van het LDL-cholesterolgehalte met 1 mmol/mol leidt tot een relatieve risicoreductie van 15 tot 23% voor nieuwe hart- en vaatziekten (Koskinas, 2018; Silverman, 2016; CTT, 2010). De wijze waarop het LDL-cholesterolgehalte wordt verlaagd, heeft geen invloed op de grootte van de relatieve risicoreductie (Koskinas, 2018). Het aantal patiënten dat behandeld moet worden om één nieuw geval te voorkomen hangt sterk af van het uitgangsrisico op hart- en vaatziekten van de patiënt. Hoe hoger dit uitgangsrisico, hoe minder mensen behandeld moeten worden om één nieuw geval van hart- en vaatziekten te voorkomen.

Is er een LDL-cholesterolgehalte aan te wijzen waarbij verdere verlaging geen zin heeft?

Het antwoord op deze vraag hangt af van het eindpunt dat bestudeerd wordt. Voor het verlagen van het risico op cardiovasculaire complicaties is er waarschijnlijk geen ondergrens. Voor wat betreft de mortaliteit mogelijk wel. Dit blijkt uit diverse meta-analyses. Deze meta-analyses vergelijken een meer intensieve behandeling (bijvoorbeeld het toevoegen van een PCSK9-remmer of ezetimib, of het verhogen van de dosering van het statine) met een minder intensieve behandeling (monotherapie statine, een lage dosering of placebo). In onderstaande tabel zijn de resultaten van de meta-analyses weergegeven.

Tabel 1. Rate ratio (RR) bij lage uitgangswaarde van het LDL-cholesterol en voor alle uitgangswaarden.

* Samengesteld uit myocardinfarct, coronaire revascularisatie, beroerte

Nieuwe hart- en vaatziekten

Voor wat betreft het risico op nieuwe hart- en vaatziekten lijkt er geen ondergrens te zijn. Verlaging van het LDL-cholesterolgehalte verlaagt de kans op een myocardinfarct, beroerte of instabiele angina pectoris, ook bij een uitgangswaarde voor het LDL-cholesterolgehalte onder 2,0 mmol/l (CTT, 2010). De meest recente meta-analyse laat zien dat myocardinfarcten bij alle uitgangswaarden van het LDL-cholesterolgehalte significant minder vaak voorkomen bij de intensief behandelde groep (Navarese, 2018).

Een studie die nog niet in de meta-analyses is meegenomen, is de ODYSSEY Outcomes-studie. Deze studie vergeleek alirocumab met placebo bij patiënten met een recent myocardinfarct. De hazard ratio voor cardiovasculaire complicaties was 0,85 (95%BI=0,78 tot 0,93). Echter, bij patiënten met een LDL-cholesterolgehalte onder 2,6 mmol/l voor de studie was er geen significant verschil tussen alirocumab en placebo. Mogelijk is hier toch sprake van een ondergrens aan het LDL-cholesterolgehalte, waarbij verlaging nog zin heeft. Dit zal echter bevestigd moeten worden in andere studies (Schwarz, 2018).  

Mortaliteit

Wat betreft mortaliteit is er mogelijk wel een ondergrens. Bij een uitgangswaarde onder 2,6 mmol/l lijkt een verdere verlaging van het LDL-cholesterolgehalte geen verlaging van de mortaliteit te geven (Navarese, 2018). Een beperking aan deze meta-analyse is dat de onderzoekers werkten met een gemiddelde uitgangswaarde voor het LDL-cholesterolgehalte per studie. De uitkomsten zouden meer zeggen wanneer gegevens over uitgangswaarde, LDL-daling en uitkomsten per patiënt waren geanalyseerd. Nu blijft de rol van andere factoren onderbelicht. Zo zijn de studies met een lage uitgangswaarde vaak recenter. De afgelopen decennia overleven meer mensen een myocardinfarct. Ook gebruikt een groter deel van de deelnemers aan studies andere preventieve geneesmiddelen, zoals trombocytenaggregatieremmers en antihypertensiva (Navar, 2018).

In de uitkomstenstudies naar PCSK9-remmers vonden de onderzoekers geen duidelijk effect op mortaliteit, ongeacht de uitgangswaarde van het LDL-cholesterol. Behandeling met evolocumab leidde niet tot een daling van de sterfte, wanneer het middel werd toegevoegd aan een statine (Sabatine, 2017). Mogelijk verlaagt het toevoegen van alirocumab aan statines wel de totale sterfte, maar vanwege het statistisch protocol is dit niet zeker. Beide studies geven alleen informatie over hoog-risicopatiënten (Schwarz, 2018).        

Is een verdere verlaging kosteneffectief?

De kosteneffectiviteit van een behandeling hangt samen met de absolute risicoreductie en de kosten van de behandeling. De absolute risicoreductie wordt bepaald door het uitgangsrisico en de relatieve risicoreductie. Om een beeld te krijgen van de kosteneffectiviteit van extra LDL-cholesterolverlaging met andere middelen dan statines kunnen gegevens van de uitkomstenstudies met de PCSK9-remmers gebruikt worden.

In de FOURIER-studie moesten 74 patiënten gedurende twee jaar behandeld worden met een statine én een PCSK9-remmer (in plaats van alleen een statine) om één geval van myocardinfarct, beroerte of cardiovasculaire sterfte te voorkomen (Sabatine, 2017). De PCSK9-remmers kosten ongeveer € 6.000 per jaar volgens de officiële lijstprijzen (medicijnkosten.nl). De kosten van het behandelen van 74 mensen gedurende twee jaar met een PCSK9-remmer bedragen € 888.000. In de praktijk valt dit bedrag lager uit, omdat het ministerie van VWS prijsafspraken met de registratiehouder heeft gemaakt.

De ODYSSEY Outcomes-studie laat een vergelijkbaar beeld zien. Hier moesten 53 patiënten gedurende drie jaar met een statine én een PCSK9-remmer behandeld worden om één geval van myocardinfarct, beroerte of cardiovasculaire sterfte te voorkomen (Schwarz, 2018). Dit zou tegen de officiële prijzen € 954.000 kosten. Ook hier heeft het ministerie van VWS prijsafspraken met de registratiehouder gemaakt.

In beide studies mochten alleen patiënten met een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten meedoen. Voor patiënten met een lager uitgangsrisico zullen de kosten per voorkomen complicatie nog hoger liggen.

Voor ezetimib - een andere cholesterolverlager - kunnen de kosten per voorkomen geval van hart- en vaatziekten worden geschat aan de hand van gegevens van de IMPROVE-IT-studie. In deze studie moesten 56 patiënten gedurende zes jaar met ezetimib en statine behandeld worden om één geval van myocardinfarct, beroerte of cardiovasculaire sterfte te voorkomen (Cannon, 2015). De meerkosten voor ezetimib zouden € 98.500 bedragen. 

• NHG. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. 2012.
• ESC/EAS. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058.
• Koskinas KC et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J. 2018;39(14):1172-1180
• Silverman MG et al. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97.
• Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170?000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376(9753):1670-81.
• Navarese EP et al. Association Between Baseline LDL-C Level and Total and Cardiovascular Mortality After LDL-C Lowering: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018;319(15):1566-1579.
• Boekholdt SM et al. Very Low Levels of Atherogenic Lipoproteins and the Risk for Cardiovascular Events: A Meta-Analysis of Statin Trials. J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485-94.
• Navar AM et al. Challenges in Interpreting the Lipid-Lowering Trials: Biology vs Ecology. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1549-1551.
• Schwarz GG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379:2097-2107
• Sabatine MS et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.
• Cannon CP et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97.