Verhoogd risico galstenen bij GLP-1-agonisten

Glucagon-like peptide 1-agonisten (GLP-1-agonisten) verhogen op korte termijn niet de kans op pancreatitis en pancreascarcinoom, maar wel op galstenen. Dat blijkt uit een meta-analyse van Monami et al.

Onderzoek

De onderzoekers voerden een meta-analyse uit op 113 studies die GLP-1-agonisten vergeleken met andere bloedglucoseverlagende middelen of placebo. De kwaliteit van de geïncludeerde studies was over het algemeen goed. De studies omvatten in totaal 33.167 patiënten met GLP-1-agonisten en 26.683 patiënten in de controlegroep. De gemiddelde studieduur was 41,7 weken.

Pancreatitis

Van de 113 geïncludeerde studies waren er 28 die gevallen van pancreatitis rapporteerden. Pancreatitis kwam voor bij 60 van de 17.623 patiënten met GLP-1-agonisten en 55 van de 15.569 patiënten in de controlegroep. Hazard Ratio (HR)=0,93; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI)=0,63 tot 1,34; p=0,71. Ook als de dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers) uit de controlegroep werden geëxcludeerd (deze middelen zijn namelijk ook in verband gebracht met pancreatitis/pancreascarcinoom), was er geen significant verschil: HR=0,91; 95%BI=0,63 tot 1,33; p=0,64. 

Pancreascarcinoom

Er waren 15 studies met rapportage over pancreascarcinoom. Dit trad op bij in totaal 24 van de 14.866 patiënten met GLP-1-agonisten en 23 van de 12.849 patiënten in de controlegroep. Het verschil was niet significant: HR=0,94; 95%BI=0,52 tot 1,70; p=0,84. Ook hier leidde het excluderen van de studies die vergeleken met DPP-4-remmers niet tot significante verschillen.

Galstenen

In 26 studies kwamen gevallen van galstenen voor. GLP-1-agonisten veroorzaakten significant vaker galstenen dan de controlemiddelen: galstenen kwamen voor bij 141 van de 17.232 patiënten met GLP-1-agonisten versus 99 van de 14.872 patiënten met placebo; HR=1,30; 95%BI=1,01 tot 1,68; p=0,041. Ook bij exclusie van de studies die met DPP-4-remmers vergeleken bleef het verschil significant: HR=1,31; 95%BI=1,02 tot 1,70; p=0,036.

Conclusie

GLP-1-agonisten verhogen het risico op galstenen, maar niet op pancreatitis en pancreascarcinoom. Voor het vaststellen van een eventueel verband met pancreascarcinoom is de follow-up periode echter erg kort. Een andere beperking van de meta-analyse vormt de geselecteerde populatie in de onderliggende studies: patiënten met bekende risicofactoren voor pancreatitis (bijvoorbeeld alcoholmisbruik) worden vaak geëxcludeerd. Als GLP-1-agonisten alleen de kans op pancreatitis zouden verhogen bij hoog-risico-patiënten, zal dit gegeven volledig gemist worden in klinische studies. Ook is het een beperking dat de geïncludeerde studies niet primair waren opgezet om deze veiligheidseindpunten te onderzoeken. Door het ontbreken van vooraf vastgestelde diagnostische criteria is de kans op misdiagnose aanwezig.

Het verhoogde risico op galstenen bij gebruik van GLP-1-agonisten ontstaat mogelijk doordat GLP-1-agonisten gewichtsverlies veroorzaken, wat kan bijdragen aan de pathogenese van galstenen. Een andere hypothese is dat chronische overstimulatie van de GLP-1-receptor leidt tot veranderingen in de samenstelling van de gal en/of de motiliteit van de galblaas.

Belang voor de praktijk

GLP-1-agonisten zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op pancreatitis en/of pancreascarcinoom, zie het dossier pancreatitis. Uit deze meta-analyse blijkt dat de kans op pancreatitis niet verhoogd is. Alhoewel er ook geen significante verschillen zijn aangetoond in het optreden van pancreascarcinoom, zijn harde conclusies hierover - gezien de korte studieperiode - niet mogelijk. Meer onderzoek lijkt nodig naar de verhoogde kans op galstenen. GLP-1-agonisten hebben geen directe plaats in de behandeling van diabetes mellitus type 2 volgens de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (2013), onder andere omdat gegevens over de langetermijnveiligheid ontbreken. Het gevonden verhoogde risico op galstenen onderschrijft deze conclusie.

Belangenverstrengeling

De meta-analyse is uitgevoerd vanuit reguliere financiering voor de onderzoeksgroep en dus zonder extra sponsoring uitgevoerd. Enkele auteurs hebben wel vergoeding ontvangen vanuit de farmaceutische industrie, ook van bedrijven van GLP-1-agonisten.

Bron

Monami M et al. Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists: pancreatitis, pancreatic cancer, and cholelithiasis. data from randomised controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017 Feb 28.