Evaluatie EMA en FDA over veiligheidsrisico pancreasaandoeningen

De EMA en FDA hebben een gezamenlijk artikel gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, waarin ze de resultaten beschrijven van hun onderzoek naar een mogelijk verband tussen het gebruik van DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten en het optreden van pancreatitis en pancreascarcinoom. De EMA en FDA geven aan dat er op grond van het huidige bewijs geen causale relatie kan worden vastgesteld. Ze zien daarom nu geen reden om de productinformatie op dit punt aan te passen. Ondanks het feit dat het huidige onderzoek niet wijst op een verhoogd risico, is er meer (langetermijn)onderzoek nodig voor een definitieve conclusie. De EMA en FDA blijven daarom dit mogelijke veiligheidsrisico bewaken.

Resultaten onderzoek

Post-marketing reports

In de afgelopen jaren hebben de EMA en de FDA diverse postmarketing meldingen ontvangen over het optreden van pancreatitis en pancreascarcinoom bij gebruik van DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten. Het vaststellen van een causale relatie is op grond van deze meldingen echter onderhevig aan belangrijke beperkingen, zoals de mogelijke invloed van de onderliggende aandoening zelf.

Preklinisch onderzoek

De FDA en EMA hebben een herevaluatie uitgevoerd van ruim 250 toxicologische dierstudies. Microscopisch onderzoek leverde geen bewijs voor toxische effecten op de pancreas. Behandeling van ratten en muizen met DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten gedurende maximaal 2 jaar leidde niet tot het optreden van pancreastumoren. Een beperking bij deze onderzoeken is dat er gezonde dieren zijn gebruikt. De FDA heeft de registratiehouders van DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten opgedragen gedurende 3 maanden de toxische effecten van deze middelen op de pancreas in diermodellen met diabetes te onderzoeken. De resultaten van de eerste drie ingediende studies tonen geen bijwerkingen op de pancreas. Onafhankelijk patholooganatomen van de FDA beoordeelden de histopathologische coupes van één van de drie onderzoeken. Zij kwamen in zijn algemeenheid tot dezelfde conclusies.

Ook heeft de FDA zelf een onderzoek uitgevoerd naar de toxiciteit van exenatide op de pancreas bij diverse diermodellen waarbij sprake was van een onderliggend lijden zoals pancreatitis en diabetes. Daarbij werd vergeleken met niet zieke dieren. Bij één van deze muismodellen bleek een minimaal tot matig verband tussen het gebruik van exenatide (12 weken) en het optreden van veranderingen in de pancreas (bijvoorbeeld hyperplasie, ontsteking en fibrose). Uit de overige diermodellen kwamen geen aanwijzingen voor schade aan de pancreas als gevolg van exenatide naar voren.

Veiligheidsdatabases

De FDA heeft een review uitgevoerd van de gegevens uit ruim 200 klinische onderzoeken met in totaal ongeveer 41.000 proefpersonen. Uit de premarketing onderzoeken bleek een klein verschil in de incidentie van pancreatitis. Het totale aantal gebeurtenissen was echter klein. Uit gepoolde analyse van 14.611 patiënten die behandeld werden met sitagliptine kwam geen overtuigend bewijs voor een verhoogd risico.

Uit klinische onderzoeken blijkt dat DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten mogelijk de amylase- en lipaseconcentraties verhogen, waarbij de gemiddelde concentraties wel binnen de normale grenzen bleven.

Langetermijn studies

Momenteel zijn twee studies naar de cardiovasculaire veiligheid van de DPP-4-remmers alogliptine en saxagliptine gepubliceerd. In deze studies was het gerapporteerde aantal gevallen van pancreatitis laag en vergelijkbaar tussen de behandel- en placeboarm (alogliptine versus placebo 12 versus 8; saxagliptine versus placebo 22 versus 16). In de saxagliptinegroep traden 5 gevallen van pancreascarcinoom op, versus 12 bij placebo. 

Zie voor deze studies ook de nieuwsberichten van 3 september en 4 september. 

Observationele studies

De resultaten van observationele studies zijn inconsistent, waarbij vaak sprake is van methodologische problemen.

Bron

Egan AG et al. Pancreatic safety of incretin-based drugs -- FDA and EMA assessment. N Engl J Med. 2014 Feb 27;370(9):794-7.