PAMORA's

De PAMORA’s naldemedine en naloxegol zijn geïndiceerd voor de behandeling van obstipatie door opioïden. Het betreft uitsluitend volwassen patiënten. Voor beide middelen geldt dat patiënten eerdere behandeling met andere laxeermiddelen moeten hebben gehad. Voor naloxegol geldt dat andere laxeermiddelen onvoldoende effectief moesten zijn (SmPC's).

De diagnose obstipatie is te stellen aan de hand van de ROME IV-criteria. Er is sprake van obstipatie door opioïden bij nieuwe of toenemende klachten van obstipatie na het starten, ophogen of wijzigen van opioïden bij een patiënt die voldoet aan twee of meer van de zes symptoomcriteria en die zelden defecatie heeft zonder gebruik van een laxeermiddel (Rome Foundation, 2024).

Wil je meer weten? Lees dan de uitgebreide informatie over de ROME IV-criteria.

PAMORA’s verbeteren de defecatie bij patiënten met obstipatie door opioïden. Van naldemedine en naloxegol is vastgesteld dat ze:

• bijdragen aan een defecatiefrequentie van ten minste 3x per week en
• zorgen voor een stijging van de defecatiefrequentie per week met ten minste 1 defecatie.

Dit blijkt uit onderzoek waarin beide middelen zijn vergeleken met placebobehandeling. De effecten op de defecatiefrequentie gelden voor patiënten met obstipatie door opioïden die de opioïden gebruikten voor pijn die niet gerelateerd was aan kanker (Chey, 2014, Hale, 2017). Alleen voor naldemedine is ook in een kleine studie met korte duur gekeken naar de effecten bij patiënten met kankergerelateerde pijn (Katakami, 2017; Katakami, 2018).

Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen?

De meest voorkomende bijwerkingen van PAMORA’s zijn buikpijn en diarree. Deze komen voor bij 1 tot 10% of meer dan 10% van de patiënten. De mate van voorkomen is afhankelijk van de PAMORA en specifieke patiëntengroep (SmPC’s).

Wat is de langetermijnveiligheid?

De langetermijnveiligheid van beide PAMORA’s is onderzocht in een studies met een duur van 52 weken. Over de veiligheid van deze middelen bij gebruik langer dan een jaar is daardoor weinig bekend. Naloxegol is op de Nederlandse markt sinds 2018 en naldemedine sinds 2024.

Wat zijn belangrijke contra-indicaties en interacties?

Een contra-indicatie voor de beide PAMORA’s is een vergroot risico op gastro-intestinale obstructie of een toegenomen kans op een recidiverende obstructie. Gebruik van PAMORA’s bij deze patiënten vergroot de kans op een gastro-intestinale perforatie (FK, 2024).

Het metabolisme van beide middelen verloopt onder andere via CYP3A4. Gecombineerd gebruik met sterke CYP3A4-remmers is daarom gecontra-indiceerd. Voor naldemedine geldt het advies om voorzichtig te zijn met het gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren. Voor naloxegol wordt gebruik in combinatie met een sterke CYP3A4-inductor ontraden (FK, 2024).

NHG

De NHG-Standaard Obstipatie (2010) doet geen uitspraak over behandeling van obstipatie door opioïden met naldemedine en naloxegol. Beide PAMORA’s waren nog niet op de Nederlandse markt tijdens het opstellen van de NHG-Standaard Obstipatie (2010). De NHG-Standaard Obstipatie (2010) adviseert bij obstipatie door medicatie om te beoordelen of staken van het middel mogelijk is. Is dit niet mogelijk? Dan is het advies een laxans toe te voegen. Lactulose en macrogol zijn de voorkeursmiddelen. De NHG-Standaard Obstipatie (2010) adviseert om bij het starten van een opioïd altijd ook een laxans voor te schrijven (NHG, 2010).

Stichting Palliatieve zorg Nederland (PZNL)

De richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) beschrijft in welke situaties naloxegol toepasbaar is de bij de behandeling van obstipatie door opioïden. Over naldemedine doet de richtlijn geen uitspraak omdat het in 2022 nog niet beschikbaar was in Nederland. De richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) adviseert net als de NHG-Standaard Obstipatie (2010) bij het starten van een opioïd direct een osmotisch laxans te starten. De middelen van eerste keus die deze richtlijn noemt, zijn macrogol, magnesiumhydroxide en lactulose. Is er in de palliatieve fase sprake van obstipatie door opioïden en onvoldoende effect van reguliere laxantia? Dan adviseert de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) om te bepalen of het mogelijk is het opioïd te staken of te roteren naar een ander opioïd. Hierbij benoemt de richtlijn met name de mogelijkheid om te roteren naar fentanyl. Als andere optie bij onvoldoende effect van reguliere laxantia noemt de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) de laxantia te staken en te starten met naloxegol of methylnaltrexon (PZNL, 2022).

De richtlijn Pijn bij patiënten met kanker versie 3.0 (2019) besteedt aandacht aan de behandeling van obstipatie door gebruik van opioïden. Deze richtlijn geeft een advies over het gebruik van naloxegol bij obstipatie door opioïden, maar niet over naldemedine. Naldemedine was bij het verschijnen van deze richtlijn nog niet beschikbaar in Nederland. De richtlijn Pijn bij patiënten met kanker versie 3.0 (2019) adviseert net als de richtlijn Obstipatie in de palliatieve fase (2022) standaard een osmotisch laxans, zoals macrogol/elektrolyten, magnesiumhydroxide voor te schrijven. Als alternatieven noemt deze richtlijn lactulose of lactitol. Zo nodig kan de patiënt daarnaast een contactlaxans gebruiken. Ontwikkelt de patiënt ondanks adequaat gebruik van laxantia toch (persisterende) obstipatie? Dan adviseert deze richtlijn opioïdrotatie of methylnaltrexon. Voorschrijvers kunnen een onderhoudsbehandeling met naloxegol overwegen bij patiënten met obstipatie door gebruik van een opioïd, ondanks adequaat laxantiagebruik èn geen reactie op opioïdrotatie (PZNL, 2019).

Wat zijn de kosten?

Naldemedine en naloxegol kosten ongeveer € 2.000 per jaar. Voor naloxegol geldt dit voor een dosering van eenmaal daags 25 mg. Voor naldemedine voor een dosering van eenmaal daags 200 mcg. Beide middelen zijn goedkoper dan methylnaltrexon. Methylnaltrexon kost ongeveer € 9.000 per jaar bij een dosering van vier keer per week 12 mg (FK, 2024).

De laxeermiddelen van eerste keus (macrogol/elektrolyten, lactulose en mangnesiumhydroxide) zijn goedkoper. Deze kosten ongeveer € 18 tot 95 per jaar bij de laagste onderhoudsdosering (FK, 2024).

Wat zijn de vergoedingsvoorwaarden?

Patiënten krijgen naldemedine en naloxegol volledig vergoed (ZIN, 2024).

Naldemedine is beschikbaar als tablet voor eenmaal daags gebruik. Alhoewel het advies is om naldemedine op een vast tijdstip in te nemen, kan de patiënt het op elk moment van de dag gebruiken. Datzelfde geldt voor patiënten van 65 jaar of ouder. Voor patiënten van 75 jaar en ouder is het advies naldemedine voorzichtig op te starten omdat er nog maar weinig therapeutische ervaring met naldemedine is bij deze leeftijdsgroep (SmPC, 2024).

Naloxegol is eveneens verkrijgbaar als tablet voor eenmaal daags gebruik. Er zijn twee sterktes. De lagere sterkte is bedoeld voor gebruikers die bij de hogere sterkte ernstige gastro-intestinale bijwerkingen ervaren. Daarnaast beveelt de officiële productinformatie de lagere sterkte aan als startdosering voor patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis. Verdraagt de patiënt de lagere dosering goed? Dan is het advies om op te hogen tot de hogere standaarddosering. De patiënt moet naloxegol minimaal 30 minuten voor of 2 uur na de ochtendmaaltijd innemen (SmPC, 2024).

Beide middelen kan de patiënt met of zonder andere laxantia gebruiken.

Incidenten met nieuwe geneesmiddelen? Meld deze bij Voorkomen Medicatie-Incidenten.

Orale PAMORA’s zijn perifeer werkende antagonisten van de opioïdbinding aan de opioïdreceptoren in onder andere het maag-darmkanaal. Door de perifere werking verminderen PAMORA’s obstipatie door het gebruik van opioïden, zonder dat de pijnstillende werking afneemt. Naloxegol werkt als antagonist van de binding van opioïden op de mu-opioïdreceptor. Naldemedine werkt als antagonist van de binding van de mu-, delta- en kappa-opioïdreceptoren (SmPC's)

• In Frankrijk is een studie gestart die onderzoekt of naloxegol effectief is bij het voorkómen van verstoring van de gastro-intestinale motiliteit door opioïden bij patiënten met hersenschade (ClinicalTrials, 2024).
• Er is een studie opgezet die onderzoekt of naldemedine preventief werkt bij patiënten met recidiverende acute pancreatitis (ClinicalTrials, 2024).

• Adviezen geneesmiddelen in het verkeer (IVM)
• Artikelen (Geneesmiddelenbulletin)
• Beoordelingsrapporten (Zorginstituut Nederland)
• Farmacotherapeutisch Kompas (Zorginstituut Nederland)
• Gemelde bijwerkingen (Bijwerkingencentrum Lareb)
• Medicatie-incidenten (VMI)
• Medicijnkosten (Zorginstituut Nederland)
• Officiële productinformatie en bijsluiter (CBG)
• Patiëntervaringen (IVM)

Neem contact op

Obstipatie 

Obstipatie is een aandoening waarbij gedurende een langere periode de ontlasting minder vaak komt, vaak hard is van consistentie en de toiletgang moeite kost. Als hiervoor geen verklaring is, is er sprake van functionele obstipatie. Voor het stellen van de diagnose obstipatie zijn internationale criteria opgesteld: de ROME-IV criteria. 

ROME IV-criteria voor functionele obstipatie 

Er is sprake van functionele obstipatie bij een volwassene als de patiënt in het half jaar voor de diagnose gedurende minimaal 3 maanden ten minste 2 van de onderstaande symptomen heeft: 

• een defecatiefrequentie < 3 keer per week

• hard moeten persen tijdens meer dan 25% van de defecaties 

• harde of keutelige ontlasting (Bristol Stool Scale type 1 of 2) bij meer dan 25% van de defecaties 

• gevoel van onvolledige defecatie bij meer dan 25% van de defecaties 

• gevoel van anorectale obstructie of blokkade bij meer dan 25% van de defecaties 

• de noodzaak om bij meer dan 25% van de defacties de ontlasting manueel te ondersteunen  (met vingers verwijderen of ondersteunen van de bekkenbodem) 

• zelden verlies van ontlasting zonder gebruik van laxantia 

• onvoldoende criteria die passen bij de diagnose prikkelbare darmsyndroom (ROME Foundation, 2024) 

ROME IV-criteria voor obstipatie door opioïden 

Van obstipatie door opioïden is sprake als er: 

1. nieuwe of verslechtering van symptomen van obstipatie optreden na het starten, wijzigingen of verhogen van de dosering van een opioïd en er ten minste sprake is van 2 van de onderstaande symptomen: 

• hard moeten persen tijdens meer dan 25% van de defecaties
• harde of keutelige ontlasting (Bristol Stool Scale type 1 of 2) bij meer dan 25% van de defecaties
• gevoel van onvolledige defecatie bij meer dan 25% van de defecaties
• gevoel van anorectale obstructie of blokkade bij meer dan 25% van de defecaties
• de noodzaak om bij meer dan 25% van de defacties de ontlasting manueel te ondersteunen  (met vingers verwijderen of ondersteunen van de bekkenbodem) 
• een defecatiefrequentie < 3 keer per week
   

2. zelden verlies van ontlasting zonder gebruik van laxantia 

Aanvullend op de bovenstaande criteria stelt de ROME Foundation dat in wetenschappelijk onderzoeken patiënten die voldoen aan de criteria voor obstipatie door opioïden niet de diagnose functionele obstipatie moeten krijgen. De reden is dat het moeilijk is onderscheid te maken tussen de bijwerkingen van opioïden en andere oorzaken van obstipatie. Desondanks geven clinici aan beide aandoeningen kunnen overlappen (ROME Foundation). 

ROME Foundation 

De ROME Foundation is een onafhankelijke non-profit organisatie gericht op het ondersteunen van 

• het verzamelen van wetenschappelijke data over aandoeningen van de darm-herseninteractie

• het maken van voorlichtingsmateriaal dat helpt bij de diagnose en behandeling van aandoeningen van de darm-herseninteractie 

Aandoeningen van de darm-herseninteractie (Engels: Disorders of Gut-Brain Interaction (DGBI)) stonden in het verleden bekend onder de term functionele gastro-intestinale aandoeningen (Engels: Functional Gastrointestinal Disorders (FGIDs)) (Rome Foundation, 2024). 

Introductie 

Obstipatie is een diagnose die gebaseerd is op een complex van symptomen waarvan ten minste 2 symptomen gedurende langere tijd aanwezig moeten zijn (ROME Foundation, 2024). De verschillende registratiestudies richtten zich daarom ook op deelsymptomen van de diagnose obstipatie. Per middel verschilt hoe en welke deelsymptomen van obstipatie zijn onderzocht. Voor beide middelen is daarnaast onderzoek gedaan naar de effectiviteit bij patiënten die onvoldoende effect hadden van gebruikelijke laxantia: ‘laxeermiddel inadequate responders’. Hier is uitgebreide informatie te vinden over de effectiviteit van PAMORA’s bij patiënten die onvoldoende effect hadden van laxeermiddel bij obstipatie door opioïden. 

Naldemedine: deelsymptomen van obstipatie 

De effectiviteit van naldemedine is onderzocht in meerdere gerandomiseerde klinische studies.  

• COMPOSE-1 en COMPOSE-2 onderzochten het effect van naldemedine bij patiënten met pijn die niet het gevolg was kanker en opioïd obstipatie door opioïden hadden. Beide studies duurden 12 weken (Hale, 2017).  

• COMPOSE-4 onderzocht naldemedine bij patiënten met kankergerelateerde pijn en obstipatie door opioïden (Katakami, 2017; Katakami, 2018). Deze studie duurde 2 weken.  

Wat is het effect op de obstipatie? 

In vergelijking met placebo vermindert naldemedine obstipatie door opioïden. Dat blijkt uit het aantal patiënten met minimaal 3 stoelgangen per week èn minimaal 1 stoelgang per week meer dan voorafgaand aan de studie. Bij naldemedine was dit 47,6 tot 52,5%. Bij placebo was dit 33,6 tot 34,6%. Het verschil was statistisch significant (Hale, 2017). Dit komt overeen met een NNT van 5,59 tot 7,19. 

Ook bij patiënten met obstipatie door opioïden bij pijn als gevolg van kanker was het aantal patiënten met ten minste 3x per week een defecatie en een toename van ten minste 1x defecatie per week binnen hoger bij gebruikers van naldemedine dan bij gebruikers van placebo: 71,1% tegenover 34,4%. Het verschil was statistisch significant (36.8%; 95%BI=23.7% tot 49.9%). De NNT is 2,72 bij behandelperiode van 2 weken. 

Wat is het effect op het aantal spontane defecaties per week? 

Naldemedine verhoogt het aantal spontane defecaties per week in vergelijking met placebo. Dit blijkt uit het aantal spontane stoelgangen in de laatste 2 weken van studies die hoger waren dan voorafgaand aan de studies. In de COMPOSE-1-studie nam het aantal defecaties per week ten opzichte van placebo toe met 1,30). In de COMPOSE-2-studie nam het aantal defecaties per week ten opzichte van placebo toe met 1,40 (Hale, 2017). 

Wat is het effect op het aantal complete defecaties per week? 

Naldemedine verhoogt het aantal complete stoelgangen per week in vergelijking met placebo. Dit blijkt uit het aantal complete stoelgangen in de laatste 2 weken van studies. Deze waren hoger dan voorafgaand aan de studies. In de COMPOSE-1 en COMPOSE-2-studie nam het aantal complete stoelgangen toe met 1,01 en 1,15 per week (Hale, 2017). 

Wat is het effect op persen tijdens de stoelgang? 

Naldemedine verhoogt het aantal spontane stoelgangen zonder te persen in vergelijking met placebo. De onderzoekers van de COMPOSE-1 en COMPOSE-2-studies vergeleken het aantal defecaties zonder te persen voorafgaand aan de studies met het aantal defecaties zonder persen in de laatste 2 weken van de studies. De toename was in de COMPOSE-1-studie 0,73 en in de COMPOSE-2-studie 0,75 (Hale, 2017). 

Wat is het effect bij patiënten met onvoldoende baat bij andere laxantia? 

Patiënten die al laxantia gebruikten met onvoldoende resultaat zijn apart onderzocht. Naldemedine vermindert bij deze patiënten de obstipatie meer dan placebo. Dit blijkt uit het aantal patiënten dat 3 of meer stoelgangen per week had én minimaal 1 stoelgang per week meer had dan voorafgaand aan de studie. In de 2 studies waar patiënten met niet aan kanker gerelateerde chronische pijn aan meededen was dit bij 46,4% van de patiënten het geval. Voor placebo was dit voor 30,2% van de patiënten het geval (Hale, 2021).