Andexanet alfa als antidotum voor edoxaban

Er zijn aanwijzingen dat andexanet alfa effectief het effect van edoxaban omkeert bij patiënten met een acute grote bloeding. Dit blijkt uit de resultaten van de ANNEXA-4 studie.

Beschrijving studie en resultaten

De ANNEXA-4 studie onderzocht de effectiviteit en veiligheid van andexanet alfa als antidotum voor de factor Xa-remmers apixaban (Eliquis^®), edoxaban (Lixiana^®) en rivaroxaban (Xarelto^®) en de laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) enoxaparine. De studie includeerde in de eerste fase weinig patiënten met edoxaban. Daarom is na publicatie van de eerste resultaten de inclusie van patiënten met edoxaban doorgegaan.

De onderzoekers includeerden patiënten (n=36) met een acute grote bloeding binnen 18 uur na inname van edoxaban. Er waren twee intraveneuze doseringsregimes voor andexanet alfa:

1. bolus andexanet alfa 800 mg gevolgd door 960 mg à 2 uur
2. bolus andexanet alfa 400 mg gevolgd door 480 mg à 2uur

De keuze voor het regime was afhankelijk van de dosering en het tijdstip van inname van edoxaban.

De belangrijkste uitkomstmaten waren de mediane procentuele verandering in anti Xa-activiteit na toediening van de bolus en het percentage patiënten met een goede tot zeer goede hemostase 12 uur na de behandeling met andexanet alfa. Bij patiënten met een anti Xa-activiteit ≥ 40 ng/ml (n=28) was de mediane daling van deze activiteit 68,9% na toediening van de bolus en 71,3% aan het eind van de behandeling. Bij patiënten met een anti Xa-activiteit ≥ 75 ng/ml (n=20) was dit respectievelijk 69,2% en 73,3%. In de genoemde groepen bereikte respectievelijk 78,6% en 75,0% van de patiënten een zeer goede hemostase.

Veiligheidsuitkomsten zijn gemeten bij alle 36 patiënten. De belangrijkste uitkomsten waren trombotische events en sterfte binnen 30 dagen na toediening. Vier patiënten kregen een trombotisch event: twee een ischemische beroerte, één een transient ischemic attack en één een diepveneuze trombose en longembolie. Vier patiënten stierven binnen 30 dagen. Bij hen was geen sprake van een trombotisch event.

Discussie

Het ontbreken van een controlegroep is een nadeel van de studie. Evenals het lage aantal patiënten in de studie. Bovendien zijn 8 van de 36 geïncludeerde patiënten uitgesloten van de effectiviteitsanalyses. De onderzoekers geven hiervoor geen reden. Het oorspronkelijke inclusiecriterium voor de anti Xa-activiteit was vastgesteld op ≥ 75 ng/ml. De onderzoekers verlaagden deze drempel tijdens de studie omdat veel patiënten een waarde lager dan 75 ng/ml hadden. Mogelijk verklaart dit ook de geringere effectiviteit van de bolus bij edoxaban ten opzichte van apixaban en rivaroxaban. Bij deze Xa-remmers daalde na toediening van de bolus de mediane anti Xa-activiteit met 92%. Een mogelijke verklaring voor de geringere effectiviteit van edoxaban is het grotere verdelingsvolume van edoxaban. Dit kan erop wijzen dat edoxaban zich meer dan de andere Xa-remmers over andere compartimenten dan het plasma verdeelt. Dit beperkt de binding van andexanet alfa aan edoxaban. De daling gemeten 12 uur na toediening van andexanet alfa was bij gebruik van edoxaban wel hoger dan bij de andere factor Xa-remmers (apixaban: 38%; rivaroxaban: 62%).

Belang voor de praktijk

Toepassing van andexanet alfa gebeurt alleen in het ziekenhuis. De richtlijn Antitrombotisch beleid (2016) beveelt bij levensbedreigende en niet levensbedreigende bloedingen tijdens gebruik van edoxaban vooralsnog protrombinecomplex aan.

Belangenverstrengeling

De studie is gefinancierd door Portola, de registratiehouder van andexanet alfa.

Bron

Benz PA, Xu L, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for specific anticoagulation reversal in patients with acute bleeding during treatment with edoxaban. Thromb Haemost. 2022;122(6):998-1005.

Richtlijn antitrombotisch beleid: bloeding of ingreep bij DOAC's. Utrecht: Nederlandse Internisten Vereniging, 2021.